Crystal Engineering molekularer Festkörper

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Kristallisation und der Co-Kristallisation kleiner und starrer organischer Moleküle. Im Mittelpunkt standen dabei die beiden Moleküle Benzoesäure (HBz) und Benzamid. HBz und seine Alkalimetallsalze (Natriumbenzoat (NaBz) und Kaliumbenzoat (KBz)) werden in der Lebensmittelindustrie häufig als Konservierungsmittel verwendet. Substituierte Derivate von Benzamid wiederum finden Anwendung in der pharmazeutischen Industrie. Beide Moleküle stellen somit ideale Modellsysteme für die Untersuchung der Kristallisation und der Polymorphie von pharmazeutischen Wirkstoffen (englisch: Active Pharmaceutical Ingredient (API)) dar. Zentrale Aspekte für die Arzneimittelindustrie sind zum Einen die Gewährleistung der gewünschten/benötigten physikalisch-chemischen Eigenschaften (Löslichkeit und Stabilität) und zum Anderen die Phasenreinheit der (patentrechtlich geschützten) verkauften Form. Im System HBz konnten zwei zueinander polymorphe Co-Kristalle mit NaBz (2 HBz ∙ 1 NaBz (2 Teile HBz und 1 Teil NaBz)) strukturell charakterisiert werden und zusätzlich die thermodynamische Beziehung zwischen beiden Formen aufgeklärt werden: Form A (thermodynamisch stabil bei Raumbedingungen) ist enantiotrop zu Form B (metastabil bei Raumbedingungen) und ist durch Erhitzen umwandelbar. Dieses Ergebnis ist aus mehreren Gründen interessant: Einerseits sind bislang nur wenige polymorphe Co-Kristalle strukturell charakterisiert worden, andererseits liefert dieses System einen Beitrag zur Beantwortung eines allgemeinen Dilemma, welches sich bei vielen Salzen pharmazeutischer Verbindungen zeigt. Die übliche 6-fache Koordination von Natrium (bei gegebener 1:1 Stöchiometrie) ist auch bei zweizähniger Verbrückung nur durch hochgradige Kanten und/oder Eckenverknüpfung der Polyeder zu erreichen. Aufgrund der geringen Größe des Natriumkations zum vergleichsweise großen Benzoatanion ist dieser hohe Kondensationsgrad aus sterischen Gründen nur schwer zu realisieren. Eine Folge davon ist die Teilkristallinität des kommerziellen NaBz, dessen Kristallstruktur deshalb bis zu dieser Arbeit nicht bestimmt werden konnte. An diesem Problem leiden auch viele pharmazeutische Wirkstoffe, welche oft noch wesentlich größere Gegenionen besitzen. Ein möglicher Ausweg aus die- sem „Koordinations-Dilemma“ stellt hier die Co-Kristallisation dar. Durch das Einbringen zusätzlicher Koordinationsstellen durch neutrale HBz ist es möglich, die benötigte Koordination des Kations zu erreichen und gut kristalline, phasenreine Co-Kristalle zu erhalten. Die Anzahl zusätzlich benötigter Liganden wird entscheidend durch das Größenverhältnis von Anion zu Kation beeinflusst. Folglich variieren mit Veränderungen der Größe des anorganischen Kations und dessen Koordination die Stöchiometrie und die Moden der Polyederkondensation. So kristallisiert der Co-Kristall zwischen HBz und Lithiumbenzoat (LiBz) im stöchiometrischen Verhältnis von nur 1:1 (1 HBz ∙ 1 LiBz). Die Ursache hierfür ist dabei in der bevorzugten 4-fach Koordination von Lithium zu suchen. Die erhaltenen neuen Co-Kristalle wurden ferner mit der bereits publizierten Struktur des Co-Kristalls zwischen HBz und KBz (1 HBz ∙ 1 KBz) verglichen, bei der zwar wieder eine oktaedrische Koordination gefunden wird, aber ein höherer Kondensationsgrad realisiert wird im Vergleich zu 2 HBz∙ 1 NaBz. In der Zusammenschau der systematischen Studie konnten folgende vier Faktoren identifiziert werden, die die Bildung dieser Co-Kristalle bestimmen: a) Kationengröße, b) Verhältnis HBz: Benzoat, c) Art der Koordination der Carboxylgruppen (ein- oder zweizähnig), d) Verknüpfung und Verknüpfungsgrad benachbarter Koordinationspolyeder (Ecken- oder Kantenverknüpfung). Durch eine arbeitsintensive Optimierung der Kristallwachstumsbedingungen konnten wir letztlich erstmals auch Kristalle der reinen Salze von NaBz und KBz erhalten, die für eine Strukturbe- stimmung von genügender Qualität waren. In beiden Nahrungsergänzungsmitteln kommt es zu einer Art Mikrophasensegregation, einem Phänomen, welches bei Tensiden und Blockcopolymeren wohlbekannt und gut untersucht ist. Die Ursache für dieses Kristallisationsverhalten liegt im amphiphilen Charakter des Moleküls begründet. Während im NaBz hexagonale Stabpackungen von Stäbchenmizellen realisiert werden, bildet KBz lamellare Mikrostrukturen aus. Für das zweite Modellsystem, Benzamid, wurde ein anderer Ansatz verfolgt, um die Löslichkeit und somit auch Bioverfügbarkeit zu optimieren. Metastabile Polymorphe sind wegen ihrer höheren freien Enthalpie besser löslich als thermodynamisch stabile Polymorphe. Bislang ist es aber noch nicht möglich, diese metastabilen Formen gezielt und auch phasenrein zu kristallisieren. Gemäß der Ostwaldschen Stufenregel kristallisiert ein metastabiles Polymorph bevorzugt bei höherer Übersättigung. Dies gilt auch für die bereits von Wöhler und Liebig beobachtete Form III von Benzamid, die zuvor nur als mikrokristallines Pulver in Mischung mit Form I erhalten werden konnte. Durch zusätzliche Optimierung der Kristallwachstumsbedingungen ist es nun gelun- gen, Kristalle zu züchten, die groß genug waren, um eine mechanische Trennung der beiden Formen I und III zu ermöglichen. Auf diese Art konnte erstmals eine phasenreine Probe dieser metastabilen Form III eingehend charakterisiert werden. Der Vergleich der dynamischen Differenzkalorimetrie-Messungen (DSC) mit Form I zeigte experimentell, dass diese vor dem eigentlichen Schmelzpunkt einen weiteren endothermen Peak aufweist. Molekulardynamik (MD)-Simulationen konnten zeigen, dass dieser endotherme Vorgang mit dem Entstehen von metastabilen Defekten zusammenhängt, die sich vor dem eigentlichen Schmelzpunkt ausbilden. Experimentell konnte dies mittels 1H-SS-NMR Spektroskopie bestätigt werden. Die Rolle solcher Defekte für den Verlauf von Phasenumwandlungen wird seit langem diskutiert, aber dies sind die ersten experimentellen Befunde bei molekularen Kristallen. Diese Arbeit ist eine kumulative Dissertation. Die detaillierten Ergebnisse werden in den angehängten Publikationen beschrieben

Melt synthesis and characterization of synthetic Mn-rich tainiolite

Large transition-metal contents add desirable physical properties, such as redox reactivity, magnetism, and electric or ionic conductivity to micas and make them interesting for a variety of materials-science applications. A Mn- and F-rich tainiolite mica, Cs(Mn Li)SiOF, was synthesized by a high-temperature melt-synthesis technique. Subsequent annealing for 10 days led to a single-phase and coarse-grained material. Single-crystal X-ray diffraction studies were performed and characteristic geometric parameters were compared to the analogous ferrous compound, synthetic Fe-rich tainiolite, Cs(Fe Li)SiOF. Both tainiolite structures are outside the compositional stability limits for the 2:1 layer structure, and incorporating the relatively large cation Mn requires significant structural adjustments in both the octahedral and tetrahedral sheets. As expected, increasing the ionic radius of the octahedral cation from0.78 Å (Fe) to 0.83 Å (Mn) reduces the octahedral flattening angle from = 57.05° to = 56.4°, the smallest value ever observed for a tetrasilicic mica. However, even this small value is insufficient to match the lateral sizes of the tetrahedral and octahedral sheets and, in addition, unusual structural adjustments in the tetrahedral sheet are required. The average tetrahedral bond length is much greater (1.643 Å) than the average value observed for tetrasilicic micas (1.607 Å,) and a significant difference between the (1.605 Å) and the bond lengths (1.656 Å) and an enlarged basal flattening angle (τ = 106.29°) are noted. These parameters indicate: (1) that the 2:1 layer might be more flexible than previously thought, to allow matching of the lateral dimensions of the tetrahedral and octahedral sheets; and (2) that many other compositions that appear interesting from a materials-science point of view might be accessible

Thermoanalytical Evidence of Metastable Molecular Defects in Form I of Benzamide

Friedrich Wöhler and Justus von Liebig discovered the first case of molecular polymorphism when crystallizing benzamide in 1832. Thus far only microcrystalline mixtures of metastable phases with the thermodynamically stable form I were available. Optimizing the conditions for crystal growth now gave access to single crystals of the metastable form III which allowed for a detailed comparison of form I and form III by Raman and IR spectroscopy and thermoanalysis. Surprisingly, in the course of detailed differential scanning calorimetry (DSC) measurements for form I an endothermic peak prior to melting was observed. As proven by temperature dependent powder diffraction, thermal microscopy, molecular dynamic (MD) simulations, and solid-state NMR, this premelting thermosignal is not related to an enantiotropic phase transition of form I into form III with a transition temperature close to the melting point. Rather the thermosignal is related to a significant population of metastable defects in form I. While form III melts via a conventional disorder nucleation and growth mechanism, form I accumulates thermally activated metastable point defects involving locally more mobile defect molecules well below <i>T</i>_m. The spin–lattice relaxation experiments suggest an activation barrier larger than 55 kJ/mol. From a combination of DSC, solid state NMR, and MD simulations we provide conclusive evidence for such defects that could play a significant role in selective polymorph transformations of molecular crystals