Targeting DNA Damage Repair Mechanisms in Pancreas Cancer

BRCA1/2; Inhibición de PARP; Adenocarcinoma ductal pancreáticoBRCA1/2; Inhibició DE PARP; Adenocarcinoma ductal pancreàticBRCA1/2; PARP inhibition; Pancreatic ductal adenocarcinomaImpaired DNA damage repair (DDR) is increasingly recognised as a hallmark in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). It is estimated that around 14% of human PDACs harbour mutations in genes involved in DDR, including, amongst others, BRCA1/2, PALB2, ATM, MSH2, MSH6 and MLH1. Recently, DDR intervention by PARP inhibitor therapy has demonstrated effectiveness in germline BRCA1/2-mutated PDAC. Extending this outcome to the significant proportion of human PDACs with somatic or germline mutations in DDR genes beyond BRCA1/2 might be beneficial, but there is a lack of data, and consequently, no clear recommendations are provided in the field. Therefore, an expert panel was invited by the European Society of Digestive Oncology (ESDO) to assess the current knowledge and significance of DDR as a target in PDAC treatment. The aim of this virtual, international expert meeting was to elaborate a set of consensus recommendations on testing, diagnosis and treatment of PDAC patients with alterations in DDR pathways. Ahead of the meeting, experts completed a 27-question survey evaluating the key issues. The final recommendations herein should aid in facilitating clinical practice decisions on the management of DDR-deficient PDAC.This congress paper received no external funding. Additional research funding is declared: L.P. (DFG PE 3337/1-1), A.K. (DFG KL 2544/1-1, 1-2, 5-1, 6-1, 7-1, Baden-Württemberg-Foundation ExPoChip, German Cancer Aid 111879, INDIMED-Verbund PancChip, HEIST RTG DFG GRK 2254/1 and Excellence grant Else-Kröner-Fresenius-Stiftung), E.M.O. (Cancer Center Support Grant/Core Grant P30 CA008748)

Definition and diagnostic methods for Barrett’s esophagus

L’oesophage de Barrett ou endobrachyoesophage (EBO) est le remplacement de la muqueuse malpighienne de l’oesophage par une métaplasie glandulaire. Son diagnostic repose sur la combinaison d’une suspicion endoscopique et d’une confirmation histologique. L’EBO est un facteur de risque reconnu de l’adénocarcinome oesophagien, et il est considéré comme une condition pré-cancéreuse pouvant évoluer chez certains patients selon une séquence métaplasie – dysplasie – cancer. Du fait de son potentiel dégénératif, une surveillance endoscopique est souvent préconisée en l’absence de contre-indication à un traitement éventuel du fait du terrain. Cette surveillance vise à dépister des lésions pré-cancéreuses ou cancéreuses précoces à un stade curable. Dans cette revue générale, nous rappelons la définition de Montréal, la classification endoscopique de Prague, ainsi que les nouvelles modalités endoscopiques de dépistage et de surveillance de l’EBO.Barrett’s esophagus (BE) is a metaplastic change of the lining of the esophagus characterized by the replacement of normal squamous epithelium by a glandular epithelium. The diagnosis of BE requires both an endoscopic suspicion of esophageal metaplasia (ESEM) and a histological proof of gastric or intestinal metaplasia. BE is an established risk factor for esophageal adenocarcinoma, according to a metaplasia – low dysplasia – adenocarcinoma sequence. Therefore, an endoscopic surveillance is frequently recommended in patients without any contra-indication for potential treatment (e.g. associated life-threatening disorders). This surveillance aims at diagnosing early cancerous lesions at a curable stage. In this review, we focus on the Montreal definition, the Prague endoscopic classification and new endoscopic modalities for screening and surveillance of BE

Secretory IgA mediates retrotranscytosis of intact gliadin peptides via the transferrin receptor in celiac disease

Celiac disease (CD) is an enteropathy resulting from an abnormal immune response to gluten-derived peptides in genetically susceptible individuals. This immune response is initiated by intestinal transport of intact peptide 31-49 (p31-49) and 33-mer gliadin peptides through an unknown mechanism. We show that the transferrin receptor CD71 is responsible for apical to basal retrotranscytosis of gliadin peptides, a process during which p31-49 and 33-mer peptides are protected from degradation. In patients with active CD, CD71 is overexpressed in the intestinal epithelium and colocalizes with immunoglobulin (Ig) A. Intestinal transport of intact p31-49 and 33-mer peptides was blocked by polymeric and secretory IgA (SIgA) and by soluble CD71 receptors, pointing to a role of SIgA–gliadin complexes in this abnormal intestinal transport. This retrotranscytosis of SIgA–gliadin complexes may promote the entry of harmful gliadin peptides into the intestinal mucosa, thereby triggering an immune response and perpetuating intestinal inflammation. Our findings strongly implicate CD71 in the pathogenesis of CD

La recherche de la mutation KRAS apporte-t-elle une information fiable pour décider des options thérapeutiques chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique ?

Contexte : La mutation de KRAS dans les cancers colorectaux (CCR) est un facteur prédictif de mauvaise réponse au traitement par les anti-EGFR. Cependant, tous les patients exempts de cette mutation ne répondent pas au traitement, et certains patients ayant une mutation KRAS peuvent y répondre. Hypothèse : Une hétérogénéité de statut KRAS entre tumeur primitive et métastases pourrait en partie expliquer l'absence de réponse au traitement. Objectif de l'étude : Comparer le statut KRAS entre les tumeurs primitives et les métastases et étudier la relation entre une hétérogénéité de statut KRAS et la réponse au traitement. Méthodes : Chez les 18 patients ayant un CCR métastatique inclus dans cette étude rétrospective, 21 tumeurs primitives, 28 métastases et 1 récidive locale ont été recueillies. Le statut mutationnel KRAS au niveau des tumeurs primitives et des métastases a été analysé par séquençage direct. Chez les patients traités par anti-EGFR, la réponse au traitement a été comparée à l hétérogénéité du statut KRAS. Résultats : Chez 12 patients (66,7%), le statut KRAS était concordant entre la tumeur primitive et les métastases, alors qu'il était discordant chez 5 autres patients (27.8%). Une hétérogénéité intratumorale au sein d'une métastase a été trouvée sur les 6 analysées. Parmi les 13 patients traités par anti-EGFR, 10 (77%) n'ont pas répondu au traitement : 4 d'entre eux avaient un statut concordant entre tumeur primitive et métastases, 5 avaient un statut discordant, et le dernier était inclassable. Les 3 patients (23%) qui ont répondu au traitement (réponse partielle) avaient un statut concordant de KRAS entre les métastases et la tumeur primitive. Conclusion : L'hétérogénéité de statut KRAS entre tumeurs primitives et métastases pourrait expliquer en partie la résistance au traitement par anti-EGFR. La recherche de la mutation KRAS devrait être réalisée sur toutes les cibles tumorales accessibles.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Analyse des facteurs cliniques, histologiques et moléculaires impliqués dans la récidive des cancers colorectaux de stade II

Introduction : L'évaluation des facteurs de risque de rcécidive chez des patients suivis pour un cancer colorectal de stade II (CCR) est capitale pour identifier les patients qui pourraient être traités par chimiothérapie adjuvante. Bien que certains de ces facteurs soient bien identifiés (perforation, stade T, nombre de ganglions analysés, faible degré de différenciation), de nombreuses études s'intéressent à trouver d'autres facteurs prédictifs, encore plus fiables. But : Etudier des facteurs de récidive cliniques, histologiques et moléculaires dans une série de patients pris en charge pour un CCR de stade II. Matériel et Méthodes : Nous avons recueilli rétrospectivement les données cliniques, histologiques de 100 patients pris en charge dans deux centres d'oncologie digestive à Nantes (CHU de Nantes et Institut de Cancérologie de l'Ouest, René Gauducheau) entre le 1er août 2001 et le 21 décembre 2009 (suivi minimal de 3 ans). Les blocs tumoraux ont été désarchivés afin d'analyser, prospectivement le statut des microsatellites et la mutation du gène BRAF. Résultats : Parmi les 100 patients étudiés (âge médian 70,5 ans {23-96} dont 61 hommes), 18 (18%) ont récidivé pendant la période de suivie. Aucun facteur prédictif histologique ou moléculaire de récidive n'a été identifié, mais la localisation tumorale droite était associée avec une diminution significative de la SSR à 3 ans (p=0,048). De plus, la présence d'une anémie ou d'un syndrome rectal révélateur était associée avec une tendance à l'amélioration de la SSR à 3 ans (p= 0,061 et p= 0,052 respectivement). Il n'a pas été identifié d'association entre risque de récidive et l'âge, le sexe, la présence d'une perforation ou occlusion révélatrice, du degré de différenciation, de la présence de VELIPI. Conclusion : Les patients pris en charge pour un CCR de stade II ont une meilleure SSR à 3 ans lorsque la localisation tumorale est colique droite.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Oral proteases: a new approach to managing coeliac disease

A life‐long but constraining gluten‐free diet is the only treatment currently available for coeliac disease. The human gastrointestinal tract does not possess the enzymatic equipment to efficiently cleave the gluten‐derived proline‐rich peptides driving the abnormal immune intestinal response in patients with coeliac disease. Oral therapy by exogenous prolylendopeptidases able to digest ingested gluten was therefore propounded as an alternative treatment to the diet. The feasibility of this approach is discussed by reviewing recent data on the intestinal transport of gliadin peptides, properties of available enzymes and preliminary clinical assays. Development of new enzymes or enzymatic cocktails offers potentially more potent therapeutic tools that, however, need meticulous evaluation based on clinical, biological and histological criteria

Clinical Management of Patients with Gastric MALT Lymphoma: A Gastroenterologist’s Point of View

International audienceGastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas (GML) are non-Hodgkin lymphomas arising from the marginal zone of the lymphoid tissue of the stomach. They are usually induced by chronic infection with Helicobacter pylori (H. pylori); however, H. pylori-negative GML is of increasing incidence. The diagnosis of GML is based on histological examination of gastric biopsies, but the role of upper endoscopy is crucial since it is the first step in the diagnostic process and, with currently available novel endoscopic techniques, may even allow an in vivo diagnosis of GML per se. The treatment of GML, which is usually localized, always includes the eradication of H. pylori, which should be performed even in H. pylori-negative GML. In the case of GML persistence after eradication of the bacteria, low-dose radiotherapy may be proposed, while systemic treatments (immunochemotherapy) should be reserved for very rare disseminated cases. In GML patients, at diagnosis but even after complete remission, special attention must be paid to an increased risk of gastric adenocarcinoma, especially in the presence of associated gastric precancerous lesions (gastric atrophy and gastric intestinal metaplasia), which requires adequate endoscopic surveillance of these patients