Report on the selection of the reference XT-ADS target design and specifications

The XT-ADS is an experimental accelerator driven system (ADS) that is being developed in the framework of the European FP6 EUROTRANS project. In this deliverable, the specifications of the spallation target and the selection of its reference design are discussed. Justification of the design options, in relation to the performance requirements of the XT-ADS and the interlinking with the design of the sub-critical core and the primary system, are given

Полиморфизм 3435c>T гена ABCB1 (rs1045642) не влияет на профиль эффективности и безопасности миртазипина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Background. Mirtazapine is used to treat patients with depressive disorders. A large proportion of patients in this group do not adequately respond to mirtazapine therapy, while many develop undesirable drug reactions of type A. According to the previous studies, P-gp is involved in the biotransformation of mirtazapine, the activity of which is highly dependent on the polymorphism of the gene encoding it.Aim. The aim of our study was to study the effect of mirtazapine gene polymorphism on the efficacy and safety of mirtazapine therapy in patients with depressive disorders, comorbid with alcohol dependence.Materials and methods. The study included 119 male patients with depressive disorders, comorbid with alcohol dependence (age 38.7 ± 16.0 years). As a therapy, mirtazapine was used at a dose of 37.8 ± 13.8 mg / day. Evaluation of the effectiveness profile was carried out using psychometric scales. The safety profile was evaluated using the UKU Side-Effect Rating Scale. Genotyping was carried out by polymerase chain reaction in real time.Results. In the course of the study, results statistically significant in terms of evaluating efficacy and safety were not obtained (HAMD scores at the end of the course of therapy: (CC) 2.5 [2.0; 4.0], (CT) 2.0 [ 1.0; 3.0] and (TT) 2.0 [1.0; 3.0], p > 0.999; according to the UKU scale: (CC) 3.0 [2.8; 3.0], ( CT) 3.0 [3.0; 3.0] and (TT) 3.0 [3.0; 3.0], p > 0.999).Conclusion. The study of 119 patients with depressive disorders comorbid with alcohol dependence showed that 3435C> T polymorphism of the ABCB1 gene (rs1045642) does not affect the clinical efficacy and safety of mirtazapine.Введение. Миртазапин используется для лечения пациентов с депрессивными расстройствами. Немалая доля пациентов данной группы не отвечает должным образом на терапию миртазапином, при этом у многих отмечается развитие нежелательных лекарственных реакций типа А. По результатам ранее проводимых исследований показано, что в биотрансформации миртазапина принимает участие гликопротеин P, активность которого в высокой степени зависит от полиморфизма кодирующего его гена.Цель. Изучить влияние полиморфизма гена ABCB1 на эффективность и безопасность  терапии миртазапином у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с  алкогольной зависимостью. Материалы и методы. В исследование было включено 119 пациентов мужского пола с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью (средний возраст (38,7 ± 16,0) лет). В качестве терапии использовали миртазапин в дозе (37,8 ± 13,8) мг/сут. Оценка профиля эффективности производилась с помощью  психометрических шкал. Профиль безопасности оценивался с помощью  валидизированной шкалы UKU Side-Effect Rating Scale. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты. По результатам исследования не получены статистически значимые результаты в показателях оценки эффективности и безопасности (баллы по шкале HAMD в концу курса терапии: (CC) 2,5 [2,0; 4,0], (CT) 2,0 [1,0; 3,0] и (TT) 2,0 [1,0; 3,0], p > 0,999; по шкале UKU: (CC) 3,0 [2,8; 3,0], (CT) 3,0 [3,0; 3,0] и (TT) 3,0 [3,0; 3,0], p > 0,999).Заключение. Продемонстрировано отсутствие влияния полиморфизма 3435C>T гена ABCB1 (rs1045642) на показатель клинической эффективности и безопасности миртазапина

Влияние полиморфизма CYP2D6*4 на профиль эффективности и безопасности миртазапина у пациентов с депрессивным расстройством, коморбидным с алкогольной зависимостью

Background: Alcohol dependence is often combined with affective disorders, in particular, depressive disorder, which adversely affects the prognosis of the course of both diseases. For the treatment of a depressive disorder, drugs from the group of tetracyclic antidepressants, of which mirtazapine is a representative, are used. Therapy with mirtazapine is associated with the risk of undesirable drug reactions and pharmacoresistance. Aim: To study the effect of CYPD6 isoenzyme activity on the efficacy and safety of mirtazapine therapy in patients with depressive disorders comorbid with alcoholism. Methods: The study was conducted on 109 Russian patients with a depressive disorder, comorbid with alcohol dependence. For the correction of depressive disorders within the framework of cyclothymia, mirtazapine was prescribed to patients at a dosage of 1545 mg/day. CYP2D6*4 genotyping (1846G A, rs3892097) was carried out using Real-time polymerase chain reaction with allele-specific hybridization. Efficacy and safety were assessed using validated psychometric scales and an assessment of the severity of adverse drug reactions. Results: By the 9th day of the study, the severity of depressive symptoms on the HAMD scale was significantly different in patients with different genotypes: (GG) 7.0 [6.0; 8.0], (GA) 4.0 [3.8; 5.0] (p0.001), safety indicator, estimated on a UKU scale: (GG) 3.0 [3.0; 3.0], (GA) 4.0 [4.0; 5.0] (p0.001). The presence of differences persisted on the 16th day: (GG) 5.0 [3.0; 6.0], (GA) 1.5 [0.8; 3.2] (p0.001), safety indicator, estimated on a UKU scale: (GG) 6.0 [6.0; 7.0], (GA) 8.5 [8.0; 10.0] (p0.001). Conclusion: In this study, the effect of CYP2D6 gene polymorphism on the efficacy and safety of therapy with mirtazapine was demonstrated. Carrying a minor allele A is associated with an increased risk of adverse drug reactions, but improving performance profile performance.Обоснование. Аффективные расстройства, в частности депрессивные расстройства, часто коморбидно сочетаются с алкогольной зависимостью, что негативно сказывается на прогнозе течения обоих заболеваний. Для лечения депрессивного расстройства используют лекарственные средства из группы тетрациклических антидепрессантов, представителем которого является миртазапин. Терапия миртазапином сопряжена с риском развития нежелательных лекарственных реакций и фармакорезистентности. Цель исследования ― оценить влияние полиморфного маркера CYPD6*4 на профиль эффективности и безопасности терапии миртазапином у пациентов с депрессивным расстройством, коморбидным с алкоголизмом. Методы. Исследование проведено на 109 русских пациентах с депрессивным расстройством, коморбидным с алкогольной зависимостью. Пациентам с целью коррекции депрессивных расстройств в рамках циклотимии был назначен миртазапин в дозировке 1545 мг/сут. Генотипирование CYP2D6*4 (1846GA, rs3892097) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Эффективность и безопасность оценивали с помощью валидизированных психометрических шкал и шкалы оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций. Результаты. К 9-му дню исследования выраженность депрессивной симптоматики по шкале HAMD статистически значимо отличалась у пациентов с разными генотипами: (GG) 7,0 [6,0; 8,0], (GA) 4,0 [3,8; 5,0] (p0,001), показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: (GG) 3,0 [3,0; 3,0], (GA) 4,0 [4,0; 5,0] (p0,001). Наличие различий сохранялось и на 16-й день: (GG) 5,0 [3,0; 6,0], (GA) 1,5 [0,8; 3,2] (p0,001), показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: (GG) 6,0 [6,0; 7,0], (GA) 8,5 [8,0; 10,0] (p0,001). Заключение. По результатам исследования было продемонстрировано влияние полиморфного маркера CYP2D6*4 на профиль эффективности и безопасности терапии миртазапином. Носительство минорного аллеля A сопряжено с повышенным риском развития нежелательных лекарственных реакций, но улучшением показателей профиля эффективности

Влияние активности CYP2D6 на эффективность и безопасность флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Background: Alcohol dependence is often combined with affective disorders, in particular, depressive disorder (DD), which worsens adversely affects the prognosis of the course of both diseases and their outcomes. For the treatment of DD, drugs from the group of selective serotonin reuptake inhibitors, whose representative is fluvoxamine, are used. Fluvoxamine therapy is often associated with a risk of development is shown to be ineffective, and a part of patients develop dose-dependent adverse drug reactions (ADR) and pharmacoresistance.Objective: To study the effects of CYPD6 isoenzyme activity on the efficacy and safety of fluvoxamine therapy in patients with depressive disorders, comorbid with alcoholism.Methods: The study was conducted on 117 Russian patients with DD, alcohol-dependent comorbid. For the purpose of correction of depressive disorders within the framework of cyclothymia, fluvoxamine (Fevarin) was administered to patients at a dosage of 50−150 mg/day. Genotyping was carried out by the method of polymerase chain reaction in Real-time mode with allele-specific hybridization. Efficacy and safety were assessed using validated psychometric scales and an assessment of the severity of ADR. To evaluate the activity of CYP2D6, the method of high performance liquid chromatography with mass spectrometry was used to measure the urinary content of the endogenous substrate of this isoenzyme and its metabolite, the ratio of 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline.Results: By the 9th day of the study, the severity of depressive symptoms on the HAMD scale was statistically significantly different in patients with different genotypes: (GG) 7.0 [6.0; 8.0], (GA) 4.0 [3.0; 5.0] (p0.001); safety indicator, estimated on a UKU scale: 3.0 [2.0; 4.0], (GA) 4.0 [4.0; 4.2] (p0.001). The presence of differences persisted on the 16th day: (GG) 5.0 [3.0; 6.0], (GA) 1.5 [1.0; 3.0] (p0.001); safety indicator, estimated on a UKU scale: (GG) 9.0 [9.0; 10.0], (GA) 6.0 [6.0; 7.0] (p0.001). The calculation of the correlation coefficients between the difference in the number of scores on psychometric scales and the metabolic ratio showed a statistically significant inverse correlation of the average power degree between the efficiency index estimated by the HAMD scale (r=-0.467, p0.05). There was no connection with the difference on the UKU scale (r=0.173, p0.05).Conclusion: In a study of a group of 117 patients with DD, comorbid with alcohol dependence, the effect of CYP2D6 activity, estimated by the ratio of the endogenous substrate concentrations of pinolin and its metabolite 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, on the efficacy of fluvoxamine therapy. This effect was also shown using the results of genotyping. The results of genotyping also showed the existence of a difference in the safety index in patients with different genotypes from the polymorphic marker CYP2D6 1846GA.Обоснование. Алкогольная зависимость часто сочетается с аффективными расстройствами, в частности депрессивным расстройством, что отрицательно сказывается на прогнозе течения обоих заболеваний. Для лечения депрессивного расстройства используют лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, представителем которого является флувоксамин. Терапия флувоксамином сопряжена с риском развития нежелательных лекарственных реакций и фармакорезистентности. В более ранних исследованиях было показано возможное влияние полиморфизма гена CYP2D6, кодирующего одноименный изофермент, на частоту и выраженность нежелательных реакций флувоксамина.Цель исследования ― изучить влияние активности изофермента CYPD6 на эффективность и безопасность терапии флувоксамином у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкоголизмом.Методы. Исследование проведено на 117 русских пациентах с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Пациентам с целью коррекции депрессивных расстройств в рамках циклотимии был назначен флувоксамин в дозировке 50−150 мг/сут. Генотипирование CYP2D6*4 (1846GA, rs3892097) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Эффективность и безопасность оценивали с помощью валидизированных психометрических шкал и шкалы оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций. Для оценки активности CYP2D6 использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита — отношение 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина.Результаты. К 9-му дню исследования выраженность депрессивной симптоматики по шкале HAMD статистически значимо отличалась у пациентов с разными генотипами: (GG) 7,0 [6,0; 8,0], (GA) 4,0 [3,0; 5,0] (p0,001); показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: 3,0 [2,0; 4,0], (GA) 4,0 [4,0; 4,2] (p0,001). Наличие различий сохранялось и на 16-й день: (GG) 5,0 [3,0; 6,0], (GA) 1,5 [1,0; 3,0] (p0,001); показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: (GG) 9,0 [9,0; 10,0], (GA) 6,0 [6,0; 7,0] (p0,001). Расчет показателей коэффициентов корреляции между разницей в количестве баллов по психометрическим шкалам и метаболическим отношением показал наличие статистически значимой обратной корреляции средней степени силы между показателем эффективности, оцененной с помощью шкалы HAMD (r=-0,467, p0,05). Связь с разницей по шкале UKU отсутствовала (r=0,173, p0,05).Заключение. В данном исследовании было продемонстрировано влияние активности CYP2D6, оцененной по отношению концентраций эндогенного субстрата пинолина и его метаболита 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, на показатель эффективности терапии флувоксамином. Повышение активности CYP2D6 снижает эффективность терапии флувоксамином. Влияние активности CYP2D6 на безопасность подтверждено не было. Тем не менее обнаружено влияние полиморфизма гена CYP2D6 на профиль безопасности