Malignant Brain Tumors: Death Sentence, No Mercy

The article presents critical analysis of current methodological approaches, the standard and the options of complex therapy of malignant brain tumors (MBT). Author defines the main reasons for low effectiveness of MBT therapy. Relying on post-genome innovations (mass-spectrometry proteome mapping and whole transcriptome profiling of gene expression of cancer cells (CCs), cancer stem cells (CSCs) and tissue-specific stem cells (TSSCs) of the cancer patient, and their comparative analysis) the author proposes systemic solution for the MBT complex therapy that consists in a new alternative paradigm of cytoregulatory anti-cancer treatment of the MBT that is aimed at rigid control, management and regulation of the number of CCs and CSCs in the body. The goal of a new treatment paradigm is to transfer acute, uncontrollable and mortal process into chronic and non-lethal disease, and, thus, to improve survival rates and life quality of the patients. The instrument to implement the new paradigm is a sparing algorithm of conventional therapeutic methods and immune therapy, supplemented with personalized anti-tumor proteome-based cell therapy. The therapy implies transfusions of transcriptome-modified autologous TSSCs with specified properties to regulate the reproductive functions of the CSCs. The author proposes the complex therapy of the MBT and shows its social and economic significance for the society and neuroscience

Modification of the structurally the phase state of aluminum alloy as a result of radiation thermal treatment

The effect of relativistic electron beams on the change in the structure of the 2014 aluminum alloy was studied. The mechanical characteristics (hardness, ultimate strength, conditional yield stress) of the samples were measured before and after irradiation. The influence of phase changes on these mechanical characteristics was investigated. The possibility of cleaning the surface of alloy 2014 using electron beams was studied. The identification of phase inclusions in the aluminum alloy was carried out. The changes in the number of phases that occurred as a result of irradiation with relativistic electron beams were determined.Вивчався вплив дії релятивістських електронних пучків на зміну структури алюмінієвого сплаву 2014. Вимірювалися механічні характеристики (твердість, гранична міцність, умовна межа текучості) зразків до і після опромінення. Досліджувався вплив на ці механічні характеристики зміни фаз. Вивчалася можливість очищення поверхні сплаву 2014 за допомогою електронних пучків. Проводилася ідентифікація включень фаз в алюмінієвому сплаві. Визначалися зміни в кількості фаз, які сталися в результаті опромінення релятивістськими електронними пучками.Изучалось влияние воздействия релятивистских электронных пучков на изменение структуры алюминиевого сплава 2014. Измерялись механические характеристики (твердость, предельная прочность, условный предел текучести) образцов до и после облучения. Исследовалось влияние на эти механические характеристики изменения фаз. Изучалась возможность очистки поверхности сплава 2014 при помощи электронных пучков. Проводилась идентификация включений фаз в алюминиевом сплаве. Определялись изменения в количестве фаз, которые произошли в результате облучения релятивистскими электронными пучками

Транскриптомный анализ нейральных стволовых и прогениторных клеток в сравнении со стволовыми клетками глиобластомы

Introduction. There is currently no effective therapy for the treatment of glioblastoma. This is partly explained by the high degree of intra- and intertumor heterogeneity of GB, the source of which is believed to be glioblastoma stem cells (GSC). The question of the origin of GSC, which is important for improving clinical outcomes, still remains open. It is believed that GSCs can be formed as a result of oncogenic transformation of neural stem and progenitor cells (NSPcs), which have morphological and functional properties similar to them. Despite significant progress in elucidating the nature of GSCs, little is yet known about the specifically expressed genes and transcripts in these cells in comparison with NSPcs. In this regard, it becomes relevant to study the molecular mechanisms of gliomagenesis using model cell systems based on various clones of GSC.Aim. To conduct a comparative transcriptomic analysis of CD133+-NSPCs and CD133+-GSCs to study the molecular genetic differences between the phenotypes of these cells and identify potential targets for therapeutic effects on GSCs.Materials and methods. Used: highly sensitive transcriptomic analysis on high-density microarrays, cellular technologies, modern bioinformatics analysis.Results. Transcriptomic analysis of CD133+-GSCs and CD133+-NSPCs identified 1825 differentially expressed genes. The biological processes and signaling cascades activated in CD133+-GSCs have been established. It was shown that significant transcriptomic aberrations in CD133+-GSC compared to CD133+-NSPC are primarily due to a group of transcripts regulated by the Shh (Sonic hedgehog), mTOR (mammalian target of rapamycin), ALK (anaplastic lymphoma kinase) signaling cascades, transcription factors E2F1, PRC2, HOXA9, MYC, as well as oncogenes ERBB2 and KRAS. Six transcripts (AQP9, TOX15, HOXB2, STEAP3, TREM1, RFC2) highly expressed in CD133+-GSC and closely associated with the survival of patients with glioblastoma, which may be potential targets for therapeutic effects on CD133+-GSC associated with gliomagenesis, which may be potential targets for therapeutic effects on CD133+-GSC, have been identified and annotated.Conclusion. The data obtained indicate a number of significant molecular genetic differences between the two cell phenotypes, which can be used in the development of new therapeutic approaches for the treatment of glioblastoma.Введение. В настоящее  время отсутствует эффективная терапия глиобластомы. Отчасти это объясняется высокой степенью внутриопухолевой гетерогенности данной опухоли, источником которой, как полагают, являются стволовые клетки глиобластомы (СКГБ). Вопрос о происхождении СКГБ, имеющий большое значение для улучшения клинических результатов, пока остается открытым. Считается, что СКГБ могут образовываться в результате онкогенной трансформации нейральных стволовых и прогениторных клеток (НСПК), имеющих схожие с ними морфологические и функциональные свойства. Несмотря на заметный прогресс в выяснении природы СКГБ, пока мало известно о специфически экспрессируемых генах и транскриптах в этих клетках по сравнению с НСПК. В связи с этим актуально изучение молекулярных механизмов глиомагенеза с использованием модельных клеточных систем на основе различных клонов СКГБ (например, содержащих маркер CD133) в сравнении с НСПК.Цель исследования – провести сравнительный транскриптомный анализ CD133+-НСПК и CD133+-СКГБ для определения молекулярно-генетических различий между фенотипами этих клеток и идентификации потенциальных мишеней для терапевтического воздействия на СКГБ.Материалы и методы. Использовались  высокочувствительный  транскриптомный анализ на микрочипах высокой плотности, клеточные технологии и современный биоинформатический анализ.Результаты. Транскриптомный анализ CD133+-СКГБ и CD133+-НСПК идентифицировал 1825 дифференциально экспрессированных генов. Установлены биологические процессы и сигнальные каскады, активированные в CD133+-СКГБ. показано, что значительные транскриптомные аберрации в CD133+-СКГБ по сравнению с CD133+-НСПК прежде всего обусловлены группой транскриптов, регулируемых сигнальными каскадами SHH (Sonic hedgehog), mTOR (mammalian target of rapamycin), ALK (anaplastic lymphoma kinase), факторами транскрипции E2F1, PRC2, HOXA9, MYC, а также онкогенами ERBB2 и KRAS. Идентифицированы и аннотированы 6 транскриптов (AQP9, TOX15, HOXB2, STEAP3, TREM1, RFC2), высокоэкспрессированных в CD133+-СКГБ и тесно связанных с выживаемостью больных глиобластомой, которые могут являться потенциальными мишенями для терапевтического воздействия на CD133+-СКГБ.Заключение. Полученные данные указывают на ряд значительных молекулярно-генетических различий между двумя фенотипами клеток, что может использоваться  при разработке новых терапевтических подходов для лечения глиобластомы

Экзосомальные протеины – потенциальные маркеры для диагностики множественной миеломы

Background. Multiple myeloma (MM) is a hematologic malignancy of plasma cells. The microenvironment plays a key role in MM cell survival and drug resistance through release of soluble factors, expression of adhesion molecules and release of exosomes (EXs). The role that EXs, released by MM cells have in cell-to-cell communication and signaling in the bone marrow is currently unknown. EXs as a source of markers for MM diagnostics are also not studied.Objective: to use proteomic profiling of EXs as a tool to identify circulating tumor associated markers in MM patients.Results. The proteome composition of EXs obtained from plasma of patients with MM and multiple sclerosis was studied for the first time. nano-HPLC–MS/MS analysis identified a total of 332 proteins in the EXs of both groups of patients and determined the proximity of their qualitative composition. For the first time, 12 differentially expressed proteins were detected, the levels of which were significantly increased in EXs from patients with MM. This allowed us to consider them as potential markers of the disease.Conclusion. Proteomic analysis of EXs obtained from plasma of patients with MM is an important method for finding disease markers.Введение. Множественная миелома (ММ) – злокачественная гематологическая опухоль из плазматических клеток. Микроокружение играет ключевую роль в выживании клеток ММ и их резистентности к лекарственным препаратам путем выделения растворимых факторов, повышения экспрессии молекул адгезии и высвобождения экзосом (ЭС). Роль, которую ЭС, секретируемые клетками MM, играют в межклеточных взаимодействиях и передаче сигнальной информации в костном мозге, в настоящее время неизвестна. ЭС как источник маркеров для диагностики ММ также не исследованы.Цель исследования – использование протеомного профилирования ЭС в качестве инструмента для идентификации маркеров опухолевого роста у пациентов с ММ.Результаты. Впервые изучен протеомный состав ЭС, полученных из плазмы крови пациентов с ММ и рассеянным склерозом. С помощью метода нано-высокоэффективной жидкостной хроматографии – тандемной масс-спектрометрии (нано-ВЭЖХ- МС/МС) идентифицированы в целом 332 белка в ЭС обеих групп больных и установлена близость их качественного состава. Впервые обнаружены 12 дифференциально экспрессированных белков, уровни которых значительно повышены в ЭС больных ММ, что позволило рассматривать их в качестве потенциальных маркеров заболевания.Заключение. Протеомный анализ ЭС, полученных из плазмы крови больных ММ, является важным методом для поиска маркеров заболевания

Опухолевые стволовые клетки мультиформной глиобластомы

Glioblastoma multiforme, a World Health Organization grade IV malignant glioma, is the most common and lethal primary brain tumor with the median survival of approximately 15–25 months after treatment. Glioblastoma multiforme has been shown to be resistant to radiotherapy and chemotherapy and invariably recurs following surgical resection and chemoradiation. The characteristics of this tumor are exemplified by heterogeneous cell population with diverse biologic properties and genetic changes, the ability to form cancer stem cells (CSC) and divided into four molecular subtypes – proneural, neural, classical and mesenchymal. Despite some success, the mechanisms leading to the formation of the most malignant tumor subtype are unclear. The aim of this review was a synthesis of modern information about the role and biological characteristics of tumor stem cells in tumor progression and the pathogenesis of glioblastoma multiforme. CSCs reside in niches, which are anatomically distinct regions within the tumor microenvironment. These niches maintain the principle properties of CSCs, preserve their phenotypic plasticity, adhesion, survival, resistance to standard cancer treatment and metastatic potential. The presence of aberrant signaling pathways (Notch, Hedgehog-Gli, Wnt/β-catenin, TGF-β/SMAD, PI3K/Akt/mTOR), both in the tumor and in the population of CSC, the dysregulation of microRNAs (miR-21, miR-128, miR-326, miR-34a), influence of epithelial-to-mesenchymal transition explains the availability of typical biological characteristics of the CSC. One needs to consider the influence of the therapy on normal stem cells in the development of drugs directed against the CSC. Regulatory mechanisms and markers found over the last decade can be used as the basis for creation of the new drugs with targeted action in the treatment of glioblastoma multiforme.Мультиформная глиобластома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения является наиболее распространенной первичной опухолью головного мозга с медианой выживаемости примерно 15–25 мес после лечения. Опухоль после хирургического лечения часто рецидивирует и резистентна к химио- и лучевой терапии. Мультиформная глиобластома представляет собой высокодифференцированную гетерогенную клеточную популяцию, способную образовывать опухолевые стволовые клетки (ОСК), и подразделяется на 4 молекулярных подтипа: пронейральный, нейральный, классический и мезенхимальный. Несмотря на ряд успехов в изучении механизмов, приводящих к образованию наиболее злокачественных подтипов опухоли, не ясны.Цель работы – обобщение современных сведений о роли и биологических особенностях ОСК в опухолевой прогрессии и патогенезе мультиформной глиобластомы. Способность ОСК к образованию ниш с клетками эндотелия и микроокружением объясняет их основные свойства: пластичность фенотипа, адгезию, выживание и резистентность к стандартному противоопухолевому лечению. Наличие аберрантных сигнальных путей (Notch, Hedgehog-Gli, Wnt/β-катенин, TGF-β/SMAD, PI3K/Akt/mTOR) как в самой опухоли, так и в популяции ОСК, дисрегуляция микроРНК (miR-21, miR-128, miR-326, miR-34a и др.), влияние эпителиально-мезенхимального перехода объясняют характерные биологические характеристики ОСК. При разработке препаратов, направленных против ОСК, нужно учитывать влияние проводимой терапии и на нормальные стволовые клетки. Найденные за последнее десятилетие регуляторные механизмы и маркеры могут служить основой для создания новых лекарственных препаратов таргетного действия при лечении мультиформных глиобластом

Трансформирующий фактор роста бета-1 в онкогенезе аденокарциномы легкого человека

Background. The transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) is one of the most important tissue factors secreted by the development of epithelial tumors. Increased expression of TGF-β1 in lung tumors promotes cancer cells survival enhancing their growth, migration, invasion, angiogenesis, immune system suppression.Objective: to study molecular mechanisms of TGF-β1 action on A549 human lung adenocarcinoma cells by means of proteomic high-resolution mass spectrometry. Results. Intracellular signaling pathways responsible for the involvement of TGF-β1 in the oncogenesis of non-small cell lung cancer have been found, which include the differential expressed proteins of the families of cullin, ETS oncogenes, histone diacelases, cyclin-dependent kinases, and the signaling pathway phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K).Conclusions. Important patterns are determined that could be used for the development of new approaches for detection of lung cancer metastasis candidate markers and potential therapy targets of this decease.Введение. Трансформирующий фактор роста бета-1 (transforming growth factor beta 1, TGF-β1) является одним из наиболее важных тканевых факторов, секретируемых при развитии эпителиальных опухолей. Повышенная экспрессия TGF-β1 в злокачественных опухолях легких способствует ангиогенезу, супрессии иммунной системы, а также выживанию раковых клеток, увеличивая их рост, миграцию, инвазию.Цель работы – изучение молекулярных механизмов действия TGF-β1 на клетки A549 аденокарциномы легкого человека методом протеомной масс-спектрометрии высокого разрешения. Результаты. Идентифицированы некоторые внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за участие TGF-β1 в онко генезе немелкоклеточного рака легкого и включающие, в том числе, дифференциально экспрессированные белки семейств куллинов, онкогенов ETS, диацелаз гистонов, циклинзависимых киназ, сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K).Заключение. Установлены важные закономерности, которые могут быть использованы при разработке новых подходов для обнаружения кандидатных маркеров метастазирования рака легкого и потенциальных мишеней для терапии этого заболевания

Молекулярные детерминанты действия трансформирующего фактора роста бета-1 на клетки глиобластомы человека

Background. Increased expression of transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) in malignant brain tumors promotes cancer cells survival enhancing their growth, migration, invasion, angiogenesis, immune system suppression.Objective is to study molecular mechanisms of TGF-β1 action on U87 human glioblastoma cells by means of proteomic high-resolution massspectrometry.Results. We have identified intracell signal pathways responsible for TGF-β1 involvement in malignant gliomas oncogenesis including differential expressed proteins of tight cell junctions, focal adhesion, histone deacetylases, heat shock, S100 family.Conclusions. Important patterns are determined that could be used for the development of new approaches for detection of glioblastoma metastasis candidate markers and potential therapy targets of this decease.Введение. Повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста бета-1 (transforming growth factor beta1 , TGF-β1) в злокачественных опухолях головного мозга способствует выживанию опухолевых клеток, увеличивая их рост, миграцию, инвазию, ангиогенез, супрессию иммунной системы.Цель работы – методом протеомной масс-спектрометрии высокого разрешения изучить молекулярные механизмы действия TGF-β1 на клетки U87 глиобластомы человека.Результаты. Идентифицированы внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за участие TGF-β1 в онкогенезе злокачественных глиом и включающие дифференциально экспрессированные белки плотных межклеточных контактов, фокальной адгезии, деацелаз гистонов, теплового шока, семейства S100.Заключение. Установлены важные закономерности, которые могут быть использованы при разработке новых подходов для обнаружения кандидатных маркеров метастазирования глиобластомы и потенциальных мишеней для терапии этого заболевания

Clinical Cell Therapy Guidelines for Neurorestoration (IANR/CANR 2017)

Cell therapy has been shown to be a key clinical therapeutic option for central nervous system diseases or damage. Standardization of clinical cell therapy procedures is an important task for professional associations devoted to cell therapy. The Chinese Branch of the International Association of Neurorestoratology (IANR) completed the first set of guidelines governing the clinical application of neurorestoration in 2011. The IANR and the Chinese Association of Neurorestoratology (CANR) collaborated to propose the current version "Clinical Cell Therapy Guidelines for Neurorestoration (IANR/CANR 2017)". The IANR council board members and CANR committee members approved this proposal on September 1, 2016, and recommend it to clinical practitioners of cellular therapy. These guidelines include items of cell type nomenclature, cell quality control, minimal suggested cell doses, patient-informed consent, indications for undergoing cell therapy, contraindications for undergoing cell therapy, documentation of procedure and therapy, safety evaluation, efficacy evaluation, policy of repeated treatments, do not charge patients for unproven therapies, basic principles of cell therapy, and publishing responsibility

Novel theory of the human brain: information-commutation basis of architecture and principles of operation

Andrey S Bryukhovetskiy Center for Biomedical Technologies, Federal Research and Clinical Center for Specialized Types of Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency, NeuroVita Clinic of Interventional and Restorative Neurology and Therapy, Moscow, Russia Abstract: Based on the methodology of the informational approach and research of the genome, proteome, and complete transcriptome profiles of different cells in the nervous tissue of the human brain, the author proposes a new theory of information-commutation organization and architecture of the human brain which is an alternative to the conventional systemic connective morphofunctional paradigm of the brain framework. Informational principles of brain operation are defined: the modular principle, holographic principle, principle of systematicity of vertical commutative connection and complexity of horizontal commutative connection, regulatory principle, relay principle, modulation principle, “illumination” principle, principle of personalized memory and intellect, and principle of low energy consumption. The author demonstrates that the cortex functions only as a switchboard and router of information, while information is processed outside the nervous tissue of the brain in the intermeningeal space. The main structural element of information-commutation in the brain is not the neuron, but information-commutation modules that are subdivided into receiver modules, transmitter modules, and subscriber modules, forming a vertical architecture of nervous tissue in the brain as information lines and information channels, and a horizontal architecture as central, intermediate, and peripheral information-commutation platforms. Information in information-commutation modules is transferred by means of the carriers that are characteristic to the specific information level from inductome to genome, transcriptome, proteome, metabolome, secretome, and magnetome. In the brain, the pia mater is an information carrier and the arachnoid is a system administrator and a software carrier. Horizontal commutation between different parts of the brain proceeds extraneurally in holograms formed by the interference and diffraction of reference and object electromagnetic waves of the information-commutation modules of the brain cortex in cerebrospinal fluid. Vertical commutation of the information-commutation modules of various information-commutation platforms is achieved by package impulse transfer of current along axons, and horizontal commutation is performed biochemically by secretomes of cells and synapses in the nervous tissue of the brain. Practical application of this novel theory is demonstrated in an explanation of the pathogenesis and clinical symptoms of several nervous system and psychiatric diseases. Keywords: brain theory, information-commutation theory, alternative brain theory, understanding the brain, brain structur

Detection of anomalies of the aquatorium ecosystems of Sevastopol on the basis of the markov model

This paper is devoted to the development of the Markov model for the detection of anomalies of ecosystems of the waters of the city of Sevastopol. The states of the objects under study, the algorithm for constructing the matrix of transition probabilities and determining the final probabilities are presented. Some of the important applications of anomaly detection based on the Markov model are the prediction and recognition of anomalies