Diseño racional aplicado a la optimización de la actividad antiespasmódica de derivados de la bencidrilamina

Aunque en algunos casos el descubrimiento de una nueva droga puede provenir de un resultado azaroso, el diseño de una nueva estructura química que responda a una actividad deseada ha demostrado la necesidad de un trabajo metódico, del cual no pueden excluirse conocimientos básicos de síntesis orgánica, relaciones fisicoquímicas y consideraciones estadísticas, resultando además imprescindible el conocimiento de los mecanismos de acción asociados a las distintas actividades biológicas. De este último conocimiento podría prepostularse, ya desde el inicio de la investigación, la importancia de los efectos hidrofóbicos en la determinación de la actividad, dada la característica interacción lipídica de los antagonistas no competitivos. Luego del análisis de la serie se concluye que el efecto hidrofóbico participa en la descripción de la interacción de los derivados de la Bencidrilamina en el sitio receptor, sin ser, de ninguna manera, el único efecto que condiciona ésta, según lo manifiesta el cálculo químico-cuántico al destacar la importancia de los efectos electrónicos y la porción descendente de la curva bilineal que esboza el aporte simultáneo de efectos esféricos a la determinación de la actividad medida. La fuerza de estos efectos esféricos se manifiesta principalmente en los requerimientos estructurales necesarios para el logro de la conformación adecuada para una interacción efectiva modelo abierto-modelo cerrado receptor. La comparación confirma la importancia de la con el sitio existencia de esta conformación. Para la serie de compuestos analizada no se puede enfatizar la mayor importancia de alguno de los efectos discutidos frente a otro en la definición de su actividad. No se puede asociar, en consecuencia, la interacción que conduce a la manifestación de actividad a una interacción hidrofóbica (dependiente de la naturaleza química de las sustancias) o electrónica (dependiente de la distribución electrónica de quienes interactúan). Ambos efectos están presentes, condicionados en su eficiencia por requerimientos estructurales, cuantificables a través de parámetros esféricos.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la Biblioteca Central de la Facultad de Ciencias Exactas (UNLP).Facultad de Ciencias Exacta

Diseño racional aplicado a la optimización de la actividad antiespasmódica de derivados de la bencidrilamina

Aunque en algunos casos el descubrimiento de una nueva droga puede provenir de un resultado azaroso, el diseño de una nueva estructura química que responda a una actividad deseada ha demostrado la necesidad de un trabajo metódico, del cual no pueden excluirse conocimientos básicos de síntesis orgánica, relaciones fisicoquímicas y consideraciones estadísticas, resultando además imprescindible el conocimiento de los mecanismos de acción asociados a las distintas actividades biológicas. De este último conocimiento podría prepostularse, ya desde el inicio de la investigación, la importancia de los efectos hidrofóbicos en la determinación de la actividad, dada la característica interacción lipídica de los antagonistas no competitivos. Luego del análisis de la serie se concluye que el efecto hidrofóbico participa en la descripción de la interacción de los derivados de la Bencidrilamina en el sitio receptor, sin ser, de ninguna manera, el único efecto que condiciona ésta, según lo manifiesta el cálculo químico-cuántico al destacar la importancia de los efectos electrónicos y la porción descendente de la curva bilineal que esboza el aporte simultáneo de efectos esféricos a la determinación de la actividad medida. La fuerza de estos efectos esféricos se manifiesta principalmente en los requerimientos estructurales necesarios para el logro de la conformación adecuada para una interacción efectiva modelo abierto-modelo cerrado receptor. La comparación confirma la importancia de la con el sitio existencia de esta conformación. Para la serie de compuestos analizada no se puede enfatizar la mayor importancia de alguno de los efectos discutidos frente a otro en la definición de su actividad. No se puede asociar, en consecuencia, la interacción que conduce a la manifestación de actividad a una interacción hidrofóbica (dependiente de la naturaleza química de las sustancias) o electrónica (dependiente de la distribución electrónica de quienes interactúan). Ambos efectos están presentes, condicionados en su eficiencia por requerimientos estructurales, cuantificables a través de parámetros esféricos.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la Biblioteca Central de la Facultad de Ciencias Exactas (UNLP).Facultad de Ciencias Exacta

Docking Applied to the Study of Inhibitors of c-Met Kinase

Quinoxaline derivatives were studied as inhibitors of c-Met kinase, a receptor associated with high tumor grade and poor prognosis in a number of human cancers. In this paper we used docking methodologies to predict the binding conformation of a set of quinoxalines and to explain the differences of biological activities previously reported.Facultad de Ciencias Exacta

Docking Applied to the Study of Inhibitors of c-Met Kinase

Quinoxaline derivatives were studied as inhibitors of c-Met kinase, a receptor associated with high tumor grade and poor prognosis in a number of human cancers. In this paper we used docking methodologies to predict the binding conformation of a set of quinoxalines and to explain the differences of biological activities previously reported.Facultad de Ciencias Exacta

Kinetic study of benzyl sulfamide synthesis by thermolysis of N‐(benzyl)‐N´‐(tert butoxycarbolyl) sulfamide

In this investigation, a kinetic study of the thermolysis of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide to yield benzylsulfamide in an efficient manner was performed. The thermolysis reaction was monitored in helium flow by thermogravimetry at different heating rates between 0.2 and 10 oC/min. The activation energy value was obtained from the Kissinger-Akahira-Sunose isoconversional method and theoretical calculations (from Transition State Theory). The reaction model of the process was studied by means of the master-plot method. Results obtained from experiments of thermolysis performed under the melting point temperature of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide fit with an Avrami-Erofeev model whereas data found for experiments at higher temperatures fit with first order model. Isothermal experiments were simulated at 115, 120 and 130 oC using the model-free method, employing only the activation energy value.Facultad de Ciencias Exacta

Nueva vía de síntesis de 1, 2, 3-oxatiazolidin-4-ona-2,2-dioxidos en la búsqueda de estructuras noveles con actividad antiepiléptica

El antiepiléptico ideal, fármaco o procedimiento, debería ser capaz de curar la epilepsia o al menos suprimir las convulsiones, sin generar efectos adversos de ningún tipo. Lamentablemente no existe hasta hoy ningún agente que logre controlar los distintos cuadros epilépticos. Los fármacos antiepilépticos (FAEs) pueden ordenarse en FAEs de primera generación (aquellos que surgieron antes de los años ´90, tales como fenobarbital, fenitoína, clonazepam, carbamazepina, ácido valproico) y de segunda generación (los que surgieron a partir de los años ´90, entre los que podemos nombrar a felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato, tiagabina, vigabatrin, oxacarbamacepina, zonizamida, diazepam, levetirazetam). De acuerdo a datos clínicos reportados, no se ha observado una mejora significativa entre los FAEs de primera y segunda generación respecto a su eficacia o a los serios efectos adversos. Debe agregarse que los fármacos no han logrado reducir la refractariedad en pacientes, la cual involucra al 25-40% de los mismos. Esta problemática ha movilizado nuestro interés en aportar nuevos compuestos, para lo cual nuestro grupo de trabajo abordó un estudio integrado donde se incluyeron las etapas de Diseño, Síntesis y Evaluación Biológica de nuevos anticonvulsivos. Definidas estas etapas, hemos estado trabajando en el desarrollo de compuestos que bloquean los canales de sodio voltaje operado, inhibiendo así la convulsión epiléptica. Para ello se uso una estrategia indirecta de diseño, basada en la construcción de un patrón farmacofórico. El mismo deriva de la comparación de 13 estructuras diferentes, usando por su actividad y rigidez estructural a Fenitoína y Carbamacepina.Eje: QuímicaFacultad de Ciencias Exacta

Kinetic study of benzyl sulfamide synthesis by thermolysis of N‐(benzyl)‐N´‐(tert butoxycarbolyl) sulfamide

In this investigation, a kinetic study of the thermolysis of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide to yield benzylsulfamide in an efficient manner was performed. The thermolysis reaction was monitored in helium flow by thermogravimetry at different heating rates between 0.2 and 10 oC/min. The activation energy value was obtained from the Kissinger-Akahira-Sunose isoconversional method and theoretical calculations (from Transition State Theory). The reaction model of the process was studied by means of the master-plot method. Results obtained from experiments of thermolysis performed under the melting point temperature of N-(benzyl)-N´-(tert-butoxycarbonyl) sulfamide fit with an Avrami-Erofeev model whereas data found for experiments at higher temperatures fit with first order model. Isothermal experiments were simulated at 115, 120 and 130 oC using the model-free method, employing only the activation energy value.Facultad de Ciencias Exacta

Searching for New Leads to Treat Epilepsy: Target-Based Virtual Screening for the Discovery of Anticonvulsant Agents

The purpose of this investigation is to contribute to the development of new anticonvulsant drugs to treat patients with refractory epilepsy. We applied a virtual screening protocol that involved the search into molecular databases of new compounds and known drugs to find small molecules that interact with the open conformation of the Nav1.2 pore. As the 3D structure of human Nav1.2 is not available, we first assembled 3D models of the target, in closed and open conformations. After the virtual screening, the resulting candidates were submitted to a second virtual filter, to find compounds with better chances of being effective for the treatment of P-glycoprotein (P-gp) mediated resistant epilepsy. Again, we built a model of the 3D structure of human P-gp, and we validated the docking methodology selected to propose the best candidates, which were experimentally tested on Nav1.2 channels by patch clamp techniques and in vivo by the maximal electroshock seizure (MES) test. Patch clamp studies allowed us to corroborate that our candidates, drugs used for the treatment of other pathologies like Ciprofloxacin, Losartan, and Valsartan, exhibit inhibitory effects on Nav1.2 channel activity. Additionally, a compound synthesized in our lab, N,N′-diphenethylsulfamide, interacts with the target and also triggers significant Na1.2 channel inhibitory action. Finally, in vivo studies confirmed the anticonvulsant action of Valsartan, Ciprofloxacin, and N,N′-diphenethylsulfamide.Fil: Palestro, Pablo Hernán. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Enrique, Nicolás Jorge. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos; ArgentinaFil: Goicoechea, Sofia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; ArgentinaFil: Villalba, Maria Luisa. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Sabatier, Laureano Leonel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Martín, Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos; ArgentinaFil: Milesi, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos; ArgentinaFil: Bruno Blanch, Luis Enrique. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gavernet, Luciana. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Pharmacophore model for antiepileptic drugs acting on sodium channels

Fifteen antiepileptic drugs (AED), active against the maximal electroshock seizure test and able to block the neuronal voltage-dependent sodium channel, have been studied by means of a similarity analysis. Structural and electronic, quantum chemically derived characteristics are compared. Rigid analogs are included, because of the flexibility of some structures, in order to discern the conformational requirements associated with these ligands in the moment of the interaction. An inactive compound (ethosuximide) helps in the definition of the structural factors that are important for the activity. We propose a pharmacophore model that, giving an interpretation of the biological activity, allows the design of new AED with a well-defined mechanism of interaction.Facultad de Ciencias ExactasCentro de Química Inorgánic

Química computacional aplicada a la búsqueda de nuevos agentes antiepileptogénicos

En el presente trabajo hemos aplicado el Screening Virtual (SV) en la búsqueda de nuevos fármacos antiepileptogénicos. El SV puede ser definido como un conjunto de técnicas computacionales destinadas a seleccionar compuestos con una actividad biológica determinada a partir de grandes bases de datos o bibliotecas de estructuras químicas. Se ha demostrado que el SV puede ser hasta mil veces más eficiente que el ensayo aleatorio, en busca de actividad, de compuestos elegidos al azar. El SV no pretende reemplazar a los ensayos biológicos tradicionales, sólo aumentar la probabilidad de éxito en esa instancia, maximizando el aprovechamiento del tiempo y los recursos humanos y materiales.Facultad de Ciencias Exacta