Compulsive Social Behavior Emerges after Selective Ablation of Striatal Cholinergic Interneurons

The mechanisms underlying social dysfunction in neuropsychiatric conditions like obsessive-compulsive disorder (OCD) and Tourette syndrome (TS) remain uncertain. Dysfunctions in basal ganglia, including reduced number of striatal cholinergic interneurons (SCIN), have been involved in their pathophysiology. To explore the role of SCIN in relation to perseverative behaviors we characterized a new transgenic mouse model in which inducible ablation of SCIN is achieved with high efficiency in a cell-type and region specific manner. Mice were subjected to an extensive behavioral testing including assessment of social behaviors and corticostriatal functional connectivity was evaluated in vivo. Selective SCIN ablation leads to altered social interactions together with exacerbated spontaneously emitted repetitive behaviors. Lesioned mice showed normal motor coordination, balance, and general locomotion. Interestingly, only environmentally-driven, but not self-directed, repetitive behaviors are exacerbated in lesioned mice. Remarkably, in mice with SCIN ablation the normal pattern of social exploration is continuously replayed. The emerging pattern of social interactions is highly predictable and invariant across time. In vivo electrophysiological recordings indicate that SCIN ablation results in an increase of the functional connectivity between different cortical areas and the motor, but not associative, region of the striatum. Our results identify a role of SCIN in suppressing perseverative behaviors including social related ones. In sum, SCIN ablation in mice leads to exacerbated ritualistic-like behaviors that impact on social performance providing a link between SCIN dysfunction and social impairments present in psychiatric disorders.Fil: Martos Schott, Yanina Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Braz, Bárbara Yael. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Beccaria, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Murer, Mario Gustavo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Belforte, Juan Emilio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentin

Preserved motility after neonatal dopaminergic lesion relates to hyperexcitability of direct pathway medium spiny neurons

In Parkinson’s disease patients and rodent models, dopaminergic neuron loss (DAN) results in severe motor disabilities. In contrast, general motility is preserved after early postnatal DAN loss in rodents. Here we used mice of both sexes to show that the preserved motility observed after early DAN loss depends on functional changes taking place in medium spiny neurons (MSN) of the dorsomedial striatum (DMS) that belong to the direct pathway (dMSN). Previous animal model studies showed that adult loss of dopaminergic input depresses dMSN response to cortical input, which likely contributes to Parkinson’s disease motor impairments. However, the response of DMS-dMSN to their preferred medial PFC input is preserved after neonatal DAN loss as shown by in vivo studies. Moreover, their response to inputs from adjacent cortical areas is increased, resulting in reduced cortical inputs selectivity. Additional ex vivo studies show that membrane excitability increases in dMSN. Furthermore, chemogenetic inhibition of DMS-dMSN has a more marked inhibitory effect on general motility in lesioned mice than in their control littermates, indicating that expression of normal levels of locomotion and general motility depend on dMSN activity after early DAN loss. Contrastingly, DMS-dMSN inhibition did not ameliorate a characteristic phenotype of the DAN-lesioned animals in a marble burying task demanding higher behavioral control. Thus, increased dMSN excitability likely promoting changes in corticostriatal functional connectivity may contribute to the distinctive behavioral phenotype emerging after developmental DAN loss, with implications for our understanding of the age-dependent effects of forebrain dopamine depletion and neurodevelopment disorders.Fil: Keifman, Ettel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Coll, Camila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Tubert, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Paz, Rodrigo Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Belforte, Juan Emilio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Murer, Mario Gustavo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Braz, Bárbara Yael. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentin

Role of dopamine in the maturation of the corticostriatal system and exploratory and social behaviors

Los ganglios de la base (BG) son núcleos subcorticales interconectados con la corteza cerebral que están involucrados en el control motor voluntario y distintos aspectos de la conducta y el aprendizaje. La dopamina es un regulador clave del flujo de información desde la corteza al estriado, el principal núcleo de entrada de los BG. Algunas de las alteraciones conductuales observadas en desórdenes neuropsiquiátricos tales como el síndrome de Tourette, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad y el desorden obsesivo compulsivo, son atribuidas a alteraciones madurativas de los circuitos córticoestriatales y su modulación dopaminérgica. Sin embargo, poco se sabe acerca del desarrollo funcional de estos circuitos y del rol de la dopamina en este proceso. El objetivo general de esta tesis es estudiar los mecanismos postnatales de la maduración del sistema córticoestriatal y su conexión con la adquisición de conductas normales y patológicas. Nuestra hipótesis es que las neuronas dopaminérgicas son importantes durante el desarrollo postnatal para el desarrollo funcional y anatómico de la conectividad córticoestriatal, y que alteraciones en este proceso dan lugar a condiciones neuropsiquiátricas. En este trabajo encontramos que la lesión neonatal de neuronas dopaminérgicas ocasiona déficits duraderos en el balance entre la búsqueda de recursos, tanto nutricionales como sociales, y el aprovechamiento de los mismos. Estos déficits emergen temprano en el desarrollo y empeoran en la vida adulta, en particular aquellos relacionados a la exploración global de ambientes complejos. Por otro lado, estudios electrofisiológicos in vivo y reconstrucciones morfológicas de las neuronas de proyección estriatales revelaron alteraciones córticoestriatales asociadas al fenotipo comportamental. Más específicamente, en los animales con lesión neonatal de neuronas dopaminérgicas se observó una reducción de la conectividad funcional córticoestriatal que afecta las entradas provenientes de la corteza prelímbica más marcadamente que las provenientes de las corteza cingular y motora. La atenuación en la conectividad observada para los inputs prelímbicos es más marcada en el adulto lesionado respecto del juvenil, se relaciona con una mayor susceptibilidad por sufrir procesos de depresión sináptica córticoestriatal, y se asocia a una contracción del árbol dendrítico de las neuronas de proyección estriatales, sin cambios en la densidad de espinas dendríticas. En conjunto, estos resultados son consistentes con la idea de que las neuronas dopaminérgicas son esenciales durante el desarrollo postnatal para la maduración funcional y estructural del sistema córticoestriatal. Desde una perspectiva bottom-up, nuestros hallazgos sugieren que condiciones neuropsiquiátricas presumiblemente relacionadas a alteraciones dopaminérgicas tempranas podrían presentar alteraciones en el reclutamiento de los circuitos córticoestriatales durante tareas de exploración y sociales.Basal Ganglia (BG) comprise multiple subcortical nuclei involved in voluntary motor control and several aspects of behavior and learning. Dopamine is a key regulator of cortical information flow through the striatum, which is the main input nucleus of the BG. Some of the behavioral alterations observed in neuropsychiatric disorders such as Tourette syndrome, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and Obsessive Compulsive Disorder have been attributed to developmental alterations in dopaminergic and corticostriatal circuits function. However, little is known about the functional development of these circuits and dopamine involvement in it. The general aim of this thesis is to study corticostriatal postnatal maturation and its connection with the acquisition of normal and pathological behaviors. Our hypothesis is that dopaminergic neurons activity is important during infancy and adolescence for the functional and anatomical development of corticostriatal connectivity, and that alterations in this process may lead to neuropsychiatric conditions. We found that early postnatal dopaminergic lesions cause long-lasting deficits in exploitation of shelter, social and nutritional resources, and an imbalanced exploratory behavior, where non-directed local exploration is exacerbated while sophisticated search behaviors involving sequences of goal directed actions are degraded. Importantly, some behavioral deficits do not diminish after adolescence but instead worsen or mutate, particularly, those related to the exploration of wide and spatially complex environments. In vivo electrophysiological recordings and morphological reconstructions of striatal medium spiny neurons reveal corticostriatal alterations associated to the behavioral phenotype. More specifically, we found an attenuation of corticostriatal functional connectivity affecting medial prefrontal inputs more markedly than cingulate and motor inputs. The reduction of prefrontostriatal inputs is more marked in adult lesioned mice compared to juvenile mice, and is related to an increase of corticostriatal long term depression. Moreover, these changes are accompanied by a contraction of the dendritic arbor of striatal projection neurons without changes in spine density. Thus, dopaminergic neurons are essential during postnatal development for the functional and structural maturation of corticostriatal connections. From a bottom-up viewpoint of neuropsychiatric disease modelling, our findings suggest that neuropsychiatric conditions presumably linked to developmental alterations of the dopaminergic system should be evaluated for deficits in foraging decision making, alterations in the recruitment of corticostriatal circuits during foraging and social tasks, and structural disorganization of the frontostriatal connections.Fil:Braz, Bárbara Yael. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina

Properties of the corticostriatal long term depression induced by medial prefrontal cortex high frequency stimulation in vivo

Repetitive stimulation of cognitive forebrain circuits at frequencies capable of inducing corticostriatal long term plasticity is increasingly being used with therapeutic purposes in patients with neuropsychiatric disorders. However, corticostriatal plasticity is rarely studied in the intact brain. Our aim was to study the mechanisms of corticostriatal long term depression (LTD) induced by high frequency stimulation (HFS) of the medial prefrontal cortex in vivo. Our main finding is that the LTD induced in the dorsomedial striatum by medial prefrontal cortex HFS in vivo (prefrontostriatal LTD) is not affected by manipulations that block or reduce the LTD induced in the dorsolateral striatum by motor cortex HFS in brain slices, including pharmacological dopamine receptor and CB1 receptor blockade, chronic nigrostriatal dopamine depletion, CB1 receptor genetic deletion and selective striatal cholinergic interneuron (SCIN) ablation. Conversely, like in the hippocampus and other brain areas, prefrontostriatal LTD is NMDA receptor dependent. Thus, we describe a novel form of corticostriatal LTD that operates in brain circuits involved in reward and cognition and could be relevant for understanding the therapeutic effects of deep brain stimulation.Fil: Braz, Bárbara Yael. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Belforte, Juan Emilio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Murer, Mario Gustavo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaFil: Galiñanes, Gregorio Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentin