Optymalizacja leczenia antagonistami witaminy K - rola polimorfizmów genowych

The magnitude of a maintenance vitamin K antagonist (VKA) dose during anticoagulant therapy depends not only on clinical, environmental, and demographic factors, but also on genetic factors. Known genetic polymorphisms explain 40-50% of the variance in VKA dosing. Polymorphisms of two genes encoding enzymes involved in vitamin K and/or VKA metabolism such as vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) and cytochrome P450 2C9 isoform (CYP2C9) play a key role in this variance. Polymorphisms of cytochrome P450 4F2 isoform (CYP4F2), apolipoprotein E (APOE) and gamma-glutamyl carboxylase (GGCX) are of minor or negligible importance. In European populations, 3 haplotypes of VKORC1, VKORC1*2, VKORC1*3 and VKORC1*4 - have been identified and they determined 99% of genetic variability of this enzyme. The presence of -1639G>A VKORC1 polymorphism is associated with increased VKA dose requirements. Allelic variants of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 (found in 8-12% and 3-8% of individuals, respectively) increase the risk of haemorrhage due to slow VKA metabolism, especially at the therapy initiation. Pharmacogenetic algorithms incorporating VKORC1 and CYP2C9 genotypes help to predict the VKA dosage, particularly if the dose requirements are low or moderate. However, there is no compelling evidence showing reduced risk for clinical adverse events during VKA therapy following the identification of the patient’s genetic profile. Kardiol Pol 2010; 68, supl. V: 428-435Na wielkość stabilnej dawki antagonistów witaminy K (VKA) w leczeniu przeciwzakrzepowym, oprócz znanych czynników klinicznych, środowiskowych i demograficznych, duży wpływ mają również czynniki genetyczne. Ich udział w przewidywaniu dawki VKA ocenia się na 40–50%. Kluczowe znaczenie mają polimorfizmy genetyczne 2 enzymów uczestniczących w metabolizmie witaminy K i/lub VKA - podjednostka 1 reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1) i izoformy 2C9 cytochromu P450 (CYP2C9). Mniejsze lub niewielkie znaczenie mają genetyczne polimorfizmy innej izoformy P450 (CYP4F2), apolipoproteiny E (APOE) oraz γ-karboksylazy (GGCX). W populacji europejskiej wyróżnia się 3 haplotypy VKORC1: VKORC1*2, VKORC1*3 i VKORC1*4, determinujące 99% zmienności genetycznej tego enzymu. Obecność polimorfizmu VKORC1 -1639G>A wiąże się z większym zapotrzebowaniem na VKA. Warianty alleliczne CYP2C9*2 i CYP2C9*3 (występujące odpowiednio u 8-12% i 3-8% chorych) warunkują wolniejszy metabolizm VKA i tym samym zwiększają ryzyko krwawień, zwłaszcza na początku terapii. Dostępne algorytmy farmakogenetyczne uwzględniające polimorfizmy genów VKORC1 i CYP2C9 ułatwiają przewidzenie dawki VKA, szczególnie gdy zapotrzebowanie na lek jest małe lub umiarkowane. Wciąż jednak brak przekonujących danych o zmniejszeniu ważnych klinicznie powikłań leczenia VKA dzięki znajomości profilu farmakogenetycznego pacjenta. Kardiol Pol 2010; 68, supl. V: 428-43

Optimalisation of treatment with vitamin K antagonists : the role of gene polymorphisms

Na wielkość stabilnej dawki antagonistów witaminy K (VKA) w leczeniu przeciwzakrzepowym, oprócz znanych czynników klinicznych, środowiskowych i demograficznych, duży wpływ mają również czynniki genetyczne. Ich udział w przewidywaniu dawki VKA ocenia się na 40–50%. Kluczowe znaczenie mają polimorfizmy genetyczne 2 enzymów uczestniczących w metabolizmie witaminy K i/lub VKA — podjednostka 1 reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1) i izoformy 2C9 cytochromu P450 (CYP2C9). Mniejsze lub niewielkie znaczenie mają genetyczne polimorfizmy innej izoformy P450 (CYP4F2), apolipoproteiny E (APOE) oraz g-karboksylazy (GGCX). W populacji europejskiej wyróżnia się 3 haplotypy VKORC1: VKORC1*2, VKORC1*3 i VKORC1*4, determinujące 99% zmienności genetycznej tego enzymu. Obecność polimorfizmu VKORC1 –1639G>A wiąże się z większym zapotrzebowaniem na VKA. Warianty alleliczne CYP2C9*2 i CYP2C9*3 (występujące odpowiednio u 8–12% i 3–8% chorych) warunkują wolniejszy metabolizm VKA i tym samym zwiększają ryzyko krwawień, zwłaszcza na początku terapii. Dostępne algorytmy farmakogenetyczne uwzględniające polimorfizmy genów VKORC1 i CYP2C9 ułatwiają przewidzenie dawki VKA, szczególnie gdy zapotrzebowanie na lek jest małe lub umiarkowane. Wciąż jednak brak przekonujących danych o zmniejszeniu ważnych klinicznie powikłań leczenia VKA dzięki znajomości profilu farmakogenetycznego pacjenta.The magnitude of a maintenance vitamin K antagonist (VKA) dose during anticoagulant therapy depends not only on clinical, environmental, and demographic factors, but also on genetic factors. Known genetic polymorphisms explain 40–50% of the variance in VKA dosing. Polymorphisms of two genes encoding enzymes involved in vitamin K and/or VKA metabolism such as vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) and cytochrome P450 2C9 isoform (CYP2C9) play a key role in this variance. Polymorphisms of cytochrome P450 4F2 isoform (CYP4F2), apolipoprotein E (APOE) and gamma-glutamyl carboxylase (GGCX) are of minor or negligible importance. In European populations, 3 haplotypes of VKORC1, VKORC1*2, VKORC1*3 and VKORC1*4 — have been identified and they determined 99% of genetic variability of this enzyme. The presence of –1639G>A VKORC1 polymorphism is associated with increased VKA dose requirements. Allelic variants of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 (found in 8–12% and 3–8% of individuals, respectively) increase the risk of haemorrhage due to slow VKA metabolism, especially at the therapy initiation. Pharmacogenetic algorithms incorporating VKORC1 and CYP2C9 genotypes help to predict the VKA dosage, particularly if the dose requirements are low or moderate. However, there is no compelling evidence showing reduced risk for clinical adverse events during VKA therapy following the identification of the patient’s genetic profile

Powstawanie trombiny i aktywacja płytek krwi w miejscu uszkodzenia naczyń u osób z chorobą wieńcową leczonych klopidogrelem w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym

Background: Data on the effects of oral antiplatelet agents on blood coagulation in vivo are conflicting. The platelet glycoprotein (GP) IIIa PlA2 allele has been suggested to modulate antithrombotic actions of clopidogrel. Aim: We investigated whether clopidogrel combined with aspirin affects local thrombin formation and platelet activation triggered by vascular injury. Method: We studied patients with stable coronary artery disease on chronic aspirin therapy randomised to addition of clopidogrel 75 mg/d (n = 30) or continuation of aspirin 100 mg/d (n = 30) for 4 weeks. Markers of thrombin generation [thrombin-antithrombin complexes (TAT) and prothrombin 1.2 fragments (F1.2)] and markers of platelet activation [soluble CD40 ligand (sCD40L) and P-selectin] were determined in the supernatant of blood samples obtained from a microvascular injury site. Results: Total amounts of thrombin markers produced at the site of injury were similar before and after addition of clopidogrel, whereas platelet release of sCD40L and P-selectin was lower during treatment with aspirin + clopidogrel by 33.8% and 27.8% (p < 0.001), respectively. Patients in the highest tertile of reduction in platelet activation had previous myocardial infarction and peripheral arterial disease and released the highest amounts of sCD40L and P-selectin at baseline. TAT and F1.2 generation as well as sCD40L or P-selectin release were not influenced by the presence of the PlA2 allele. Conclusion: Our study shows that clopidogrel combined with aspirin does not reduce thrombin formation following vascular injury, but attenuates platelet sCD40L and P-selectin release.Wstęp: Dane dotyczące wpływu doustnych leków przeciwpłytkowych na krzepnięcie krwi in vivo nie są jednoznaczne. Sugerowano, że allel PlA2 płytkowej glikoproteiny (GP) IIIa wpływa na przeciwzakrzepowe działanie klopidogrelu. Cel: Zbadanie, czy stosowanie klopidogrelu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wpływa na produkcję trombiny i aktywację płytek krwi in loco pobudzone uszkodzeniem naczynia. Metody: Badaniem objęto osoby ze stabilną chorobą wieńcową przewlekle przyjmujące ASA. W sposób losowy chorych przydzielano do dwóch grup: w jednej do ASA dołączano klopidogrel w dawce 75 mg dziennie (n = 30), a w drugiej kontynuowano podawanie ASA w dawce 100 mg dziennie (n = 30) przez 4 tygodnie. Markery generacji trombiny [kompleksy trombina-antytrombina (TAT) i fragmenty 1.2 protrombiny (F1.2)] oraz markery aktywacji płytek krwi [rozpuszczalny ligand CD40 (sCD40L) i selektyna P] oznaczano w nadsączu próbek krwi zbieranych w miejscu uszkodzenia mikronaczyń skóry. Wyniki: Całkowita ilość trombiny, wyrażona za pomocą markerów mierzonych w miejscu uszkodzenia naczyń, była podobna przed i po dodaniu klopidogrelu do ASA. Uwalnianie sCD40L i selektyny P z płytek krwi było mniejsze w czasie terapii skojarzonej ASA i klopidogrelem odpowiednio o 33,8 i 27,8% (p < 0,001 dla obu porównań). Chorzy, których redukcja aktywacji płytek in loco mieściła się w najwyższym tercylu, charakteryzowali się przebytym zawałem serca, chorobą naczyń obwodowych i uwalnianiem największych ilości sCD40L i selektyny P przed dodaniem klopidogrelu. Generacja TAT i F1.2 oraz uwalnianie sCD40L i selektyny P nie zależały od obecności allela PlA2. Wnioski: Nasze badanie pokazuje, że klopidogrel dołączony do ASA nie zmniejsza generacji trombiny mierzonej w miejscu uszkodzenia naczyń, ale znamiennie upośledza uwalnianie z płytek sCD40L i selektyny P

Artykuł oryginalnyPowstawanie trombiny i aktywacja płytek krwi w miejscu uszkodzenia naczyń u osób z chorobą wieńcową leczonych klopidogrelem w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym

Background: Data on the effects of oral antiplatelet agents on blood coagulation in vivo are conflicting. The platelet glycoprotein (GP) IIIa PlA2 allele has been suggested to modulate antithrombotic actions of clopidogrel. Aim: We investigated whether clopidogrel combined with aspirin affects local thrombin formation and platelet activation triggered by vascular injury. Method: We studied patients with stable coronary artery disease on chronic aspirin therapy randomised to addition of clopidogrel 75 mg/d (n = 30) or continuation of aspirin 100 mg/d (n = 30) for 4 weeks. Markers of thrombin generation [thrombin-antithrombin complexes (TAT) and prothrombin 1.2 fragments (F1.2)] and markers of platelet activation [soluble CD40 ligand (sCD40L) and P-selectin] were determined in the supernatant of blood samples obtained from a microvascular injury site. Results: Total amounts of thrombin markers produced at the site of injury were similar before and after addition of clopidogrel, whereas platelet release of sCD40L and P-selectin was lower during treatment with aspirin + clopidogrel by 33.8% and 27.8% (p < 0.001), respectively. Patients in the highest tertile of reduction in platelet activation had previous myocardial infarction and peripheral arterial disease and released the highest amounts of sCD40L and P-selectin at baseline. TAT and F1.2 generation as well as sCD40L or P-selectin release were not influenced by the presence of the PlA2 allele. Conclusion: Our study shows that clopidogrel combined with aspirin does not reduce thrombin formation following vascular injury, but attenuates platelet sCD40L and P-selectin release.Wstęp: Dane dotyczące wpływu doustnych leków przeciwpłytkowych na krzepnięcie krwi in vivo nie są jednoznaczne. Sugerowano, że allel PlA2 płytkowej glikoproteiny (GP) IIIa wpływa na przeciwzakrzepowe działanie klopidogrelu. Cel: Zbadanie, czy stosowanie klopidogrelu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wpływa na produkcję trombiny i aktywację płytek krwi in loco pobudzone uszkodzeniem naczynia. Metody: Badaniem objęto osoby ze stabilną chorobą wieńcową przewlekle przyjmujące ASA. W sposób losowy chorych przydzielano do dwóch grup: w jednej do ASA dołączano klopidogrel w dawce 75 mg dziennie (n = 30), a w drugiej kontynuowano podawanie ASA w dawce 100 mg dziennie (n = 30) przez 4 tygodnie. Markery generacji trombiny [kompleksy trombina-antytrombina (TAT) i fragmenty 1.2 protrombiny (F1.2)] oraz markery aktywacji płytek krwi [rozpuszczalny ligand CD40 (sCD40L) i selektyna P] oznaczano w nadsączu próbek krwi zbieranych w miejscu uszkodzenia mikronaczyń skóry. Wyniki: Całkowita ilość trombiny, wyrażona za pomocą markerów mierzonych w miejscu uszkodzenia naczyń, była podobna przed i po dodaniu klopidogrelu do ASA. Uwalnianie sCD40L i selektyny P z płytek krwi było mniejsze w czasie terapii skojarzonej ASA i klopidogrelem odpowiednio o 33,8 i 27,8% (p < 0,001 dla obu porównań). Chorzy, których redukcja aktywacji płytek in loco mieściła się w najwyższym tercylu, charakteryzowali się przebytym zawałem serca, chorobą naczyń obwodowych i uwalnianiem największych ilości sCD40L i selektyny P przed dodaniem klopidogrelu. Generacja TAT i F1.2 oraz uwalnianie sCD40L i selektyny P nie zależały od obecności allela PlA2. Wnioski: Nasze badanie pokazuje, że klopidogrel dołączony do ASA nie zmniejsza generacji trombiny mierzonej w miejscu uszkodzenia naczyń, ale znamiennie upośledza uwalnianie z płytek sCD40L i selektyny P