Multi-isotopic analysis reveals the early stem turtle Odontochelys as a nearshore herbivorous forager

IntroductionAfter decades of debate on the origin of turtles, it is now widely accepted that they are diapsid reptiles originating in the Permian from a terrestrial ancestor. It seems that the initial development of the structures that will later form the unique turtle bony shell took place as a response to a fossorial lifestyle. However, the earliest stem turtle with a fully complete plastron, Odontochelys semitestacea from the Late Triassic (lower Carnian) of China, is somewhat controversially interpreted as an aquatic or even a marine form, raising the question of the environment in which the completion of the plastron happened.MethodsHere, we analyzed the stable carbon, oxygen and sulfur isotope compositions (δ13C, δ18O and δ34S) of bones from two specimens of Odontochelys along with bones and teeth of two associated specimens of the marine ichthyosaur Guizhouichthyosaurus tangae.Results and discussionWe first show that δ18O values of Odontochelys are incompatible with a terrestrial lifestyle and imply a semi-aquatic to aquatic lifestyle. Isotopic results also demonstrate that the aquatic environment of Odontochelys was submitted to a strong marine influence, therefore excluding the possibility of a strict freshwater aquatic environment. Additionally, an unusual carbon isotope composition shows that O. semitestacea was herbivorous, probably consuming macrophytic algae in coastal zones like the extant green sea turtle (Chelonia mydas) or the marine iguana (Amblyrhynchus cristatus) do

Alien Registration- Bourgeais, Regina (Rumford, Oxford County)

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Alien Registration- Bourgeais, Dara E. (Rumford, Oxford County)

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Interprétation de l'apprentissage profond pour la prédiction de phénotypes à partir de données d'expression de gènes

Deep learning has been a significant advance in artificial intelligence in recent years. Its main domains of interest are image analysis and natural language processing. One of the major future challenges of this approach is its application to precision medicine. This new form of medicine will make it possible to personalize each stage of a patient's care pathway according to his or her characteristics, in particular molecular characteristics such as gene expression data that inform about the cellular state of a patient. However, deep learning models are considered black boxes as their predictions are not accompanied by an explanation, limiting their use in clinics. The General Data Protection Regulation (GDPR), adopted recently by the European Union, imposes that the machine learning algorithms must be able to explain their decisions to the users. Thus, there is a real need to make neural networks more interpretable, and this is particularly true in the medical field for several reasons. Understanding why a phenotype has been predicted is necessary to ensure that the prediction is based on reliable representations of the patients rather than on irrelevant artifacts present in the training data. Regardless of the model's effectiveness, this will affect any end user's decisions and confidence in the model. Finally, a neural network performing well for the prediction of a certain phenotype may have identified a signature in the data that could open up new research avenues.In the current state of the art, two general approaches exist for interpreting these black-boxes: creating inherently interpretable models or using a third-party method dedicated to the interpretation of the trained neural network. Whatever approach is chosen, the explanation provided generally consists of identifying the important input variables and neurons for the prediction. However, in the context of phenotype prediction from gene expression, these approaches generally do not provide an understandable explanation, as these data are not directly comprehensible by humans. Therefore, we propose novel and original deep learning methods, interpretable by design. The architecture of these methods is defined from one or several knowledge databases. A neuron represents a biological object, and the connections between neurons correspond to the relations between biological objects. Three methods have been developed, listed below in chronological order.Deep GONet is based on a multilayer perceptron constrained by a biological knowledge database, the Gene Ontology (GO), through an adapted regularization term. The explanations of the predictions are provided by a posteriori interpretation method.GraphGONet takes advantage of both a multilayer perceptron and a graph neural network to deal with the semantic richness of GO knowledge. This model has the capacity to generate explanations automatically.BioHAN is only established on a graph neural network and can easily integrate different knowledge databases and their semantics. Interpretation is facilitated by the use of an attention mechanism, enabling the model to focus on the most informative neurons.These methods have been evaluated on diagnostic tasks using real gene expression datasets and have shown competitiveness with state-of-the-art machine learning methods. Our models provide intelligible explanations composed of the most contributive neurons and their associated biological concepts. This feature allows experts to use our tools in a medical setting.L'apprentissage profond est une avancée majeure de l'intelligence artificielle de ces dernières années. Ses domaines de prédilection sont principalement l'analyse d'image et le traitement du langage naturel. Un des futurs enjeux majeurs de cette approche est son application à la médecine de précision. Cette nouvelle forme de médecine permettra de personnaliser chaque étape du parcours de soin d'un patient en fonction de ses caractéristiques, notamment moléculaires telles que les données d'expression de gènes qui informent de l'état cellulaire d'un patient. Les modèles d'apprentissage profond sont néanmoins considérés comme des boîtes noires où aucune explication n'est fournie à la prédiction calculée. L'Union Européenne a adopté récemment un texte imposant aux algorithmes d'apprentissage automatique d'être capables d'expliquer leurs décisions aux utilisateurs. Il y a donc un réel besoin de rendre les réseaux de neurones plus interprétables et cela est particulièrement vrai dans le domaine médical pour différentes raisons. D'une part, pour s'assurer que le modèle se base sur des représentations fiables des patients et ne se concentre pas sur des artefacts non pertinents présents dans les données d'apprentissage. Ensuite, cela permettrait de rendre les différents utilisateurs (médecins, patients, chercheurs…) confiants dans leur utilisation de ce modèle. Enfin, un réseau de neurones performant pour la prédiction d'un certain phénotype peut avoir identifié une signature dans les données qui pourrait ouvrir sur de nouvelles pistes de recherche. Dans l'état de l'art actuel, il existe deux approches pour interpréter les réseaux neurones : en créant des modèles qui sont par essence interprétables, ou en ayant recours a posteriori à une méthode tierce dédiée à l'interprétation du réseau de neurones déjà appris. Quelle que soit la méthode choisie, l'explication fournie consiste généralement en l'identification des variables d'entrée et des neurones importants pour la prédiction. Or, dans le cas d'une application sur les données d'expression de gènes, cela n'est pas suffisant, car ces données sont difficilement compréhensibles par l'homme. Nous proposons ainsi de nouvelles méthodes originales d'apprentissage profond, interprétables par construction. L'architecture de ces méthodes est définie à partir d'une ou plusieurs bases de connaissances. Un neurone y représente un objet biologique et les connexions entre les neurones correspondent aux relations entre les objets biologiques. Trois méthodes ont été développées, listées ci-dessous dans l'ordre chronologique. La méthode Deep GONet se base sur un perceptron multicouche contraint par une base de connaissance biologique, la Gene Ontology (GO), par l'intermédiaire d'un terme de régularisation adapté. Les explications des prédictions sont fournies par une méthode d'interprétation a posteriori. La méthode GraphGONet tire parti à la fois d'un perceptron multicouche et d'un réseau de neurones de graphes afin d'exploiter au maximum la richesse sémantique de la connaissance GO. Ce modèle a la capacité de rendre automatiquement des explications. La méthode BioHAN ne se base plus que sur un réseau de neurones de graphes et peut facilement intégrer différentes bases de connaissances et leur sémantique. L'interprétation est facilitée par le recours aux mécanismes d'attention orientant le modèle à se concentrer sur les neurones les plus informatifs. Ces méthodes ont été évaluées sur des tâches de diagnostic à partir de jeux de données d'expression de gènes réelles et ont montré leur compétitivité par rapport aux méthodes d'apprentissage automatique de l'état de l'art. Nos modèles fournissent des explications intelligibles composées des neurones les plus importants et des concepts biologiques qui leur sont associés. Cette caractéristique permet aux experts d'utiliser nos outils dans un cadre médical

Interpretation of deep learning for phenotype prediction from gene expression data

L'apprentissage profond est une avancée majeure de l'intelligence artificielle de ces dernières années. Ses domaines de prédilection sont principalement l'analyse d'image et le traitement du langage naturel. Un des futurs enjeux majeurs de cette approche est son application à la médecine de précision. Cette nouvelle forme de médecine permettra de personnaliser chaque étape du parcours de soin d'un patient en fonction de ses caractéristiques, notamment moléculaires telles que les données d'expression de gènes qui informent de l'état cellulaire d'un patient. Les modèles d'apprentissage profond sont néanmoins considérés comme des boîtes noires où aucune explication n'est fournie à la prédiction calculée. L'Union Européenne a adopté récemment un texte imposant aux algorithmes d'apprentissage automatique d'être capables d'expliquer leurs décisions aux utilisateurs. Il y a donc un réel besoin de rendre les réseaux de neurones plus interprétables et cela est particulièrement vrai dans le domaine médical pour différentes raisons. D'une part, pour s'assurer que le modèle se base sur des représentations fiables des patients et ne se concentre pas sur des artefacts non pertinents présents dans les données d'apprentissage. Ensuite, cela permettrait de rendre les différents utilisateurs (médecins, patients, chercheurs…) confiants dans leur utilisation de ce modèle. Enfin, un réseau de neurones performant pour la prédiction d'un certain phénotype peut avoir identifié une signature dans les données qui pourrait ouvrir sur de nouvelles pistes de recherche. Dans l'état de l'art actuel, il existe deux approches pour interpréter les réseaux neurones : en créant des modèles qui sont par essence interprétables, ou en ayant recours a posteriori à une méthode tierce dédiée à l'interprétation du réseau de neurones déjà appris. Quelle que soit la méthode choisie, l'explication fournie consiste généralement en l'identification des variables d'entrée et des neurones importants pour la prédiction. Or, dans le cas d'une application sur les données d'expression de gènes, cela n'est pas suffisant, car ces données sont difficilement compréhensibles par l'homme. Nous proposons ainsi de nouvelles méthodes originales d'apprentissage profond, interprétables par construction. L'architecture de ces méthodes est définie à partir d'une ou plusieurs bases de connaissances. Un neurone y représente un objet biologique et les connexions entre les neurones correspondent aux relations entre les objets biologiques. Trois méthodes ont été développées, listées ci-dessous dans l'ordre chronologique. La méthode Deep GONet se base sur un perceptron multicouche contraint par une base de connaissance biologique, la Gene Ontology (GO), par l'intermédiaire d'un terme de régularisation adapté. Les explications des prédictions sont fournies par une méthode d'interprétation a posteriori. La méthode GraphGONet tire parti à la fois d'un perceptron multicouche et d'un réseau de neurones de graphes afin d'exploiter au maximum la richesse sémantique de la connaissance GO. Ce modèle a la capacité de rendre automatiquement des explications. La méthode BioHAN ne se base plus que sur un réseau de neurones de graphes et peut facilement intégrer différentes bases de connaissances et leur sémantique. L'interprétation est facilitée par le recours aux mécanismes d'attention orientant le modèle à se concentrer sur les neurones les plus informatifs. Ces méthodes ont été évaluées sur des tâches de diagnostic à partir de jeux de données d'expression de gènes réelles et ont montré leur compétitivité par rapport aux méthodes d'apprentissage automatique de l'état de l'art. Nos modèles fournissent des explications intelligibles composées des neurones les plus importants et des concepts biologiques qui leur sont associés. Cette caractéristique permet aux experts d'utiliser nos outils dans un cadre médical.Deep learning has been a significant advance in artificial intelligence in recent years. Its main domains of interest are image analysis and natural language processing. One of the major future challenges of this approach is its application to precision medicine. This new form of medicine will make it possible to personalize each stage of a patient's care pathway according to his or her characteristics, in particular molecular characteristics such as gene expression data that inform about the cellular state of a patient. However, deep learning models are considered black boxes as their predictions are not accompanied by an explanation, limiting their use in clinics. The General Data Protection Regulation (GDPR), adopted recently by the European Union, imposes that the machine learning algorithms must be able to explain their decisions to the users. Thus, there is a real need to make neural networks more interpretable, and this is particularly true in the medical field for several reasons. Understanding why a phenotype has been predicted is necessary to ensure that the prediction is based on reliable representations of the patients rather than on irrelevant artifacts present in the training data. Regardless of the model's effectiveness, this will affect any end user's decisions and confidence in the model. Finally, a neural network performing well for the prediction of a certain phenotype may have identified a signature in the data that could open up new research avenues.In the current state of the art, two general approaches exist for interpreting these black-boxes: creating inherently interpretable models or using a third-party method dedicated to the interpretation of the trained neural network. Whatever approach is chosen, the explanation provided generally consists of identifying the important input variables and neurons for the prediction. However, in the context of phenotype prediction from gene expression, these approaches generally do not provide an understandable explanation, as these data are not directly comprehensible by humans. Therefore, we propose novel and original deep learning methods, interpretable by design. The architecture of these methods is defined from one or several knowledge databases. A neuron represents a biological object, and the connections between neurons correspond to the relations between biological objects. Three methods have been developed, listed below in chronological order.Deep GONet is based on a multilayer perceptron constrained by a biological knowledge database, the Gene Ontology (GO), through an adapted regularization term. The explanations of the predictions are provided by a posteriori interpretation method.GraphGONet takes advantage of both a multilayer perceptron and a graph neural network to deal with the semantic richness of GO knowledge. This model has the capacity to generate explanations automatically.BioHAN is only established on a graph neural network and can easily integrate different knowledge databases and their semantics. Interpretation is facilitated by the use of an attention mechanism, enabling the model to focus on the most informative neurons.These methods have been evaluated on diagnostic tasks using real gene expression datasets and have shown competitiveness with state-of-the-art machine learning methods. Our models provide intelligible explanations composed of the most contributive neurons and their associated biological concepts. This feature allows experts to use our tools in a medical setting

Interprétation de l'apprentissage profond pour la prédiction de phénotypes à partir de données d'expression de gènes

Deep learning has been a significant advance in artificial intelligence in recent years. Its main domains of interest are image analysis and natural language processing. One of the major future challenges of this approach is its application to precision medicine. This new form of medicine will make it possible to personalize each stage of a patient's care pathway according to his or her characteristics, in particular molecular characteristics such as gene expression data that inform about the cellular state of a patient. However, deep learning models are considered black boxes as their predictions are not accompanied by an explanation, limiting their use in clinics. The General Data Protection Regulation (GDPR), adopted recently by the European Union, imposes that the machine learning algorithms must be able to explain their decisions to the users. Thus, there is a real need to make neural networks more interpretable, and this is particularly true in the medical field for several reasons. Understanding why a phenotype has been predicted is necessary to ensure that the prediction is based on reliable representations of the patients rather than on irrelevant artifacts present in the training data. Regardless of the model's effectiveness, this will affect any end user's decisions and confidence in the model. Finally, a neural network performing well for the prediction of a certain phenotype may have identified a signature in the data that could open up new research avenues.In the current state of the art, two general approaches exist for interpreting these black-boxes: creating inherently interpretable models or using a third-party method dedicated to the interpretation of the trained neural network. Whatever approach is chosen, the explanation provided generally consists of identifying the important input variables and neurons for the prediction. However, in the context of phenotype prediction from gene expression, these approaches generally do not provide an understandable explanation, as these data are not directly comprehensible by humans. Therefore, we propose novel and original deep learning methods, interpretable by design. The architecture of these methods is defined from one or several knowledge databases. A neuron represents a biological object, and the connections between neurons correspond to the relations between biological objects. Three methods have been developed, listed below in chronological order.Deep GONet is based on a multilayer perceptron constrained by a biological knowledge database, the Gene Ontology (GO), through an adapted regularization term. The explanations of the predictions are provided by a posteriori interpretation method.GraphGONet takes advantage of both a multilayer perceptron and a graph neural network to deal with the semantic richness of GO knowledge. This model has the capacity to generate explanations automatically.BioHAN is only established on a graph neural network and can easily integrate different knowledge databases and their semantics. Interpretation is facilitated by the use of an attention mechanism, enabling the model to focus on the most informative neurons.These methods have been evaluated on diagnostic tasks using real gene expression datasets and have shown competitiveness with state-of-the-art machine learning methods. Our models provide intelligible explanations composed of the most contributive neurons and their associated biological concepts. This feature allows experts to use our tools in a medical setting.L'apprentissage profond est une avancée majeure de l'intelligence artificielle de ces dernières années. Ses domaines de prédilection sont principalement l'analyse d'image et le traitement du langage naturel. Un des futurs enjeux majeurs de cette approche est son application à la médecine de précision. Cette nouvelle forme de médecine permettra de personnaliser chaque étape du parcours de soin d'un patient en fonction de ses caractéristiques, notamment moléculaires telles que les données d'expression de gènes qui informent de l'état cellulaire d'un patient. Les modèles d'apprentissage profond sont néanmoins considérés comme des boîtes noires où aucune explication n'est fournie à la prédiction calculée. L'Union Européenne a adopté récemment un texte imposant aux algorithmes d'apprentissage automatique d'être capables d'expliquer leurs décisions aux utilisateurs. Il y a donc un réel besoin de rendre les réseaux de neurones plus interprétables et cela est particulièrement vrai dans le domaine médical pour différentes raisons. D'une part, pour s'assurer que le modèle se base sur des représentations fiables des patients et ne se concentre pas sur des artefacts non pertinents présents dans les données d'apprentissage. Ensuite, cela permettrait de rendre les différents utilisateurs (médecins, patients, chercheurs…) confiants dans leur utilisation de ce modèle. Enfin, un réseau de neurones performant pour la prédiction d'un certain phénotype peut avoir identifié une signature dans les données qui pourrait ouvrir sur de nouvelles pistes de recherche. Dans l'état de l'art actuel, il existe deux approches pour interpréter les réseaux neurones : en créant des modèles qui sont par essence interprétables, ou en ayant recours a posteriori à une méthode tierce dédiée à l'interprétation du réseau de neurones déjà appris. Quelle que soit la méthode choisie, l'explication fournie consiste généralement en l'identification des variables d'entrée et des neurones importants pour la prédiction. Or, dans le cas d'une application sur les données d'expression de gènes, cela n'est pas suffisant, car ces données sont difficilement compréhensibles par l'homme. Nous proposons ainsi de nouvelles méthodes originales d'apprentissage profond, interprétables par construction. L'architecture de ces méthodes est définie à partir d'une ou plusieurs bases de connaissances. Un neurone y représente un objet biologique et les connexions entre les neurones correspondent aux relations entre les objets biologiques. Trois méthodes ont été développées, listées ci-dessous dans l'ordre chronologique. La méthode Deep GONet se base sur un perceptron multicouche contraint par une base de connaissance biologique, la Gene Ontology (GO), par l'intermédiaire d'un terme de régularisation adapté. Les explications des prédictions sont fournies par une méthode d'interprétation a posteriori. La méthode GraphGONet tire parti à la fois d'un perceptron multicouche et d'un réseau de neurones de graphes afin d'exploiter au maximum la richesse sémantique de la connaissance GO. Ce modèle a la capacité de rendre automatiquement des explications. La méthode BioHAN ne se base plus que sur un réseau de neurones de graphes et peut facilement intégrer différentes bases de connaissances et leur sémantique. L'interprétation est facilitée par le recours aux mécanismes d'attention orientant le modèle à se concentrer sur les neurones les plus informatifs. Ces méthodes ont été évaluées sur des tâches de diagnostic à partir de jeux de données d'expression de gènes réelles et ont montré leur compétitivité par rapport aux méthodes d'apprentissage automatique de l'état de l'art. Nos modèles fournissent des explications intelligibles composées des neurones les plus importants et des concepts biologiques qui leur sont associés. Cette caractéristique permet aux experts d'utiliser nos outils dans un cadre médical

Oncogenic functions of STAT5 : role in the regulation of oxidative metabolism

Les protéines STAT5A et B sont des facteurs de transcription jouant un rôle important dans l'hématopoïèse normale et leucémique. Ce sont en effet des effecteurs essentiels d’oncogènes à activité tyrosines kinases, tels que BCR-ABL ou JAK2V617F responsables de la genèse d’hémopathies malignes. Ces oncogènes régulent la production de ROS (Reactive Oxygen Species) via l’activation de différentes voies de signalisation impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire. Dans ce travail de thèse, nous montrons que l’activation oncogénique de STAT5, induite par BCR-ABL, favorise un stress oxydatif dans les cellules de Leucémie Myéloïde chronique (LMC), via la répression de l’expression des enzymes anti-oxydantes catalase et glutaredoxine-1 et la modulation potentielle de l’activité des NADPH oxydases. Nous montrons pour la première fois que l’effet pro-oxydant de STAT5 est régulé par la phosphorylation sur tyrosine de ces protéines et que les formes non phosphorylées et transcriptionnellement inactives exercent un effet anti-oxydant et protecteur contre le stress oxydatif, via des mécanismes non canoniques. Cette dualité de fonction est illustrée dans un modèle de co-culture de cellules de LMC et de cellules stromales médullaires, que nous avons développé dans le laboratoire afin de mimer le microenvironnement médullaire des cellules leucémiques. Dans ce modèle, nous montrons que le contact avec les cellules stromales permet d’inactiver STAT5 dans les cellules leucémiques et donc de promouvoir son activité anti-oxydante. Nous observons également un arrêt de prolifération et une entrée en phase G0 du cycle cellulaire des cellules leucémiques au contact des cellules stromales, ainsi qu’une résistance accrue de ces cellules à l’Imatinib, un inhibiteur de BCR-ABL. Ces données suggèrent un lien important entre activité anti-oxydante de STAT5, quiescence et chimio résistance des cellules leucémiques.The Signal Transducer and Activator of Transcription factors 5A and B are two closely related STAT family members that play a major role in normal and leukemic hematopoiesis. STAT5 proteins are frequently activated in hematopoietic neoplasms and are targets of various tyrosine kinase oncogenes such as BCR-ABL and JAK2V617F. Both oncogenes were shown to stimulate the production of intracellular ROS (Reactive Oxygen Species) in leukemic cells and evidences for a cross talk between STAT5 and ROS metabolism have recently emerged. Herein, we demonstrate that sustained activation of STAT5 induced by BCR-ABL promotes ROS production in Chronic Myeloid Leukemia (CML) cells by repressing expression of two antioxidants, catalase and glutaredoxin1 and by possible functional interactions with NADPH oxidase complexes. We also provide compelling evidences that tyrosine phosphorylation regulate the pro-oxidant activity of STAT5 and that non phosphorylated STAT5 displays antioxidant properties and protection against oxidative stress via non-genomic effects. This dual function of STAT5 is also illustrated in an in vitro microenvironment model that we develop in our laboratory to analyze interactions between bone marrow stromal cells and CML cells. Using these coculture experiments, we show that STAT5 phosphorylation was reduced and its antioxidant activity enhanced in leukemic cells in contact with stromal cells. We also demonstrate in this model that leukemic cells stopped dividing, entered a quiescent G0 state and became resistant to Imatinib, a BCR-ABL kinase inhibitor. Collectively, these findings suggest an important link between antioxidant activity of STAT5, quiescence and resistance to chemotherapeutic agents in leukemic cells

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