Селективные ингибиторы карбоксилэстеразы для повышения эффективности, безопасности и рационального применения лекарственных препаратов, содержащих сложноэфирные группы

In clinical practice, a large number of prodrugs and active drugs containing an ester, carbamate or amide moiety are used. Carboxylesterase (CaE, EC 3.1.1.1) is the key enzyme of hydrolytic metabolism of such drugs in the body, it largely determines their pharmacokinetics, bioavailability, efficacy and possible toxic effects. Using CaE selective inhibitors as components of combined drug therapy it is possible us to regulate the rate of hydrolytic transformation of ester-containing drugs and opens the possibility of their rational use. The development of effective and selective CaE inhibitors suitable for in vivo application is a new promising approach in medicinal chemistry and pharmacology that allows to improve the efficacy, bioavailability and reduce the side effects of ester-containing drugs.В клинической практике применяется большое число пролекарств и активных лекарственных средств, содержащих сложноэфирную, карбаматную или амидную группировку. Ключевым ферментом гидролитического метаболизма таких препаратов в организме являются карбоксилэстеразы (КЭ, КФ 3.1.1.1), которые в значительной степени определяют их фармакокинетику, эффективность и возможные токсические эффекты этих лекарственных средств. Использование селективных ингибиторов КЭ в качестве компонентов комбинированной лекарственной терапии позволяет регулировать скорость гидролитического превращения лекарственных препаратов со сложноэфирной группой и открывает возможность их рационального использования. Создание эффективных и селективных ингибиторов КЭ для применения in vivo, является новым перспективным подходом в медицинской химии и фармакологии, позволяющим повысить эффективность, биодоступность и снизить побочные эффекты многочисленных лекарственных средств, содержащих сложноэфирные группировки

Влияние размера цикла и структуры спейсера конъюгатов такрина и его циклопентильного гомолога с 5-(4-трифторметил-фениламино)-1,2,4-тиадиазолом на спектр биологической активности

The conjugates of tacrine and its cyclopentyl analogue with 5-(4-trifluoromethyl-phenylamino)-1,2,4-thiadiazole, combined with two different spacers, pentylaminopropane and pentylaminopropene, were synthesized. Their esterase profile, the ability to displace propidium from the peripheral anionic site (PAS) of acetylcholinesterase (AChE) and antioxidant activity in the ABTS test were investigated. The compounds obtained effectively inhibit cholinesterases with a predominant effect on butyrylcholinesterase, displace propidium from the PAS of Electrophorus electricus AChE (EeAChE) and exhibit a high radical-scavenging capacity. It is shown that, depending on the spacer structure, particulary, the presence of a propenamine or propanamine fragment, the spectrum of biological activity of the conjugates changes.Синтезированы конъюгаты такрина и его циклопентильного аналога с 5-(4-трифторметил-фениламино)-1,2,4- тиадиазолом, объединённые двумя разными спейсерами – пентиламинопропановым и пентиламинопропеновым, исследован их эстеразный профиль, способность вытеснять пропидий из периферического анионного сайта (ПАС) ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и антиоксидантная активность в тесте АБТС. Полученные соединения эффективно ингибируют холинэстеразы с преимущественным действием на бутирилхолинэстеразу, вытесняют пропидий из ПАС АХЭ из Electrophorus electricus (EeАХЭ) и обладают высокой радикал-связывающей способностью. Показано, что в зависимости от строения спейсера, а именно наличия в нем пропенаминового или пропанаминового фрагмента, меняется спектр биологической активности конъюгатов

Synthesis, molecular docking, and biological activity of 2-vinyl chromones: Toward selective butyrylcholinesterase inhibitors for potential Alzheimer's disease therapeutics

We investigated the biological activity of a series of substituted chromeno[3,2-c]pyridines, including compounds previously synthesized by our group and novel compounds whose syntheses are reported here. Tandem transformation of their tetrahydropyridine ring under the action of activated alkynes yielding 2-vinylsubstituted chromones was used to prepare nitrogen-containing derivatives of a biologically active chromone system. The inhibitory activity of these chromone derivatives against acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE) and carboxylesterase (CaE) was investigated using the methods of enzyme kinetics and molecular docking. Antioxidant (antiradical) activity of the compounds was assessed in the ABTS assay. The results demonstrated that a subset of the studied chromone derivatives selectively inhibit BChE but do not exhibit antiradical activity. In addition, the results of molecular docking effectively explained the observed features in the efficacy, selectivity, and mechanism of BChE inhibition by the chromone derivatives. © 2018 Elsevier Lt

Synthesis, molecular docking, and biological activity of 2-vinyl chromones: Toward selective butyrylcholinesterase inhibitors for potential Alzheimer's disease therapeutics

We investigated the biological activity of a series of substituted chromeno[3,2-c]pyridines, including compounds previously synthesized by our group and novel compounds whose syntheses are reported here. Tandem transformation of their tetrahydropyridine ring under the action of activated alkynes yielding 2-vinylsubstituted chromones was used to prepare nitrogen-containing derivatives of a biologically active chromone system. The inhibitory activity of these chromone derivatives against acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE) and carboxylesterase (CaE) was investigated using the methods of enzyme kinetics and molecular docking. Antioxidant (antiradical) activity of the compounds was assessed in the ABTS assay. The results demonstrated that a subset of the studied chromone derivatives selectively inhibit BChE but do not exhibit antiradical activity. In addition, the results of molecular docking effectively explained the observed features in the efficacy, selectivity, and mechanism of BChE inhibition by the chromone derivatives. © 2018 Elsevier Lt