El papel del microbioma humano en las enfermedades autoinmunes

With the advent of new diagnostic techniques for microbiological identification, there has been new and growing interest in the relationship between the intestinal microbiome and the development of inflammatory and autoimmune disorders as well as other pathologies. There is a complex relationship between commensal bacteria and host cells, whose delicate balance is threatened by several external factors. The study of the composition and exact proportion of these microorganisms in sick patients compared to healthy controls is aimed at finding therapeutic alternatives for diseases whose definite cure remains unknown. In this paper, we review the most recent studies related to the association between the human microbiome and rheumatologic diseases.En los últimos años y gracias a nuevas técnicas diagnósticas de identificación microbiológica, ha cobrado importancia el estudio de la asociación de la composición bacteriana intestinal y el desarrollo posterior de enfermedades inflamatorias, del sistema inmunológico y otras. Se trata de una relación compleja entre las bacterias comensales y las células del huésped, cuyo delicado equilibrio se ve amenazado por diversos factores externos. El estudio de la composición y proporción exacta de estos microorganismos en pacientes enfermos en comparación con individuos sanos, tiene como objetivo último el poder encontrar alternativas terapéuticas a patologías que hoy no tienen una cura definitiva. En este trabajo se pretende hacer una revisión de los más recientes estudios sobre la asociaciónde las alteraciones en el microbioma humano y las enfermedades autoinmunes más frecuentes

Deltaic and Coastal Sediments as Recorders of Mediterranean Regional Climate and Human Impact Over the Past Three Millennia

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Les anticorps monoclonaux dans les maladies immunes inflammatoires chroniques

Les maladies inflammatoires chroniques, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, lupus érythémateux systémique, psoriasis, maladie de Crohn, ou sclérose en plaques, ont en commun l’implication de cytokines proinflammatoires dans les manifestations systémiques et articulaires. Ces molécules constituent autant de cibles pour le développement de molécules antagonistes thérapeutiques, dont les anticorps monoclonaux (Acm). La polyarthrite rhumatoïde est à ce titre emblématique puisqu’elle représente le premier exemple de maladie non cancéreuse dans laquelle un Acm thérapeutique dirigé contre le TNFα (tumor necrosis factor alpha) a été utilisé. Depuis, d’autres Acm ont été proposés, ciblant d’autres cytokines, ou depuis récemment, les cellules effectrices immunes et leurs voies de communication, dont les lymphocytes T. Si un bénéfice à long terme de tels traitements est souvent acquis, il doit être confronté à l’évaluation d’autres paramètres comme le risque infectieux, la hiérarchie d’utilisation par rapport aux autres thérapeutiques disponibles, ou encore leur coût

Study in collagen induced arthritis of strategies for active immunotherapies targeting: interleukin-23, vascular endothelial growth factor and tumor necrosis factor-a

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent. Des immunothérapies passives utilisées pour le traitement de la PR, ciblent principalement les cytokines pro-inflammatoires majeures dans la PR. Ces traitements sont efficaces mais présentent de nombreux inconvénients (coût, perte d efficacité, infections et cancers), ce qui laisse la place pour le développement d une stratégie vaccinale anti-cytokine. Notre travail s est organisé en trois axes : - Cibler spécifiquement la cytokine pro-inflammatoire interleukine-23 par une approche vaccinale et rechercher les mécanismes impliqués dans l amélioration des arthrites. - Cibler l angiogenèse pathologique par une approche vaccinale anti-peptide du VEGF. - Etudier la faisabilité et la sécurité de la vaccination anti-TNF lorsqu elle est coadministrée avec des immunosuppresseurs. Nos résultats ont montré que bien que l inhibition des arthrites ne soit que partielle, la vaccination dirigée contre l IL-23 ou le VEGF permet de moduler les arthrites au niveau clinique, tout en diminuant nettement l inflammation et la destruction ostéo-articulaire au niveau histologique. De plus, l utilisation combinée d immunosuppresseurs avec un vaccin anti-TNF ne diminue pas l efficacité de ce dernier. Enfin, il est intéressant de noter que l utilisation de forte dose de cyclophosphamide neutralise l action du vaccin. Ainsi nous montrons que le VEGF et l IL-23 sont de bonnes cibles thérapeutiques potentielles dans l arthrite et que l approche vaccinale est compatible avec le maintien d un traitement de fond par des immunosuppresseurs.Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequent inflammatory rheumatism. Passive immunotherapies used for the treatment of RA, mainly target the main pro-inflammatory cytokines in RA. These therapies are efficient but possess many drawbacks (cost, loss of efficacy, infections, and cancers), which lives some room for the development of a strategy by anti-cytokine vaccination. Our work was organized into three axes: - Specifically target the pro-inflammatory cytokine interleukine-23 through vaccination and look for the mechanisms implied in the arthritis decrease. - Target the pathological angiogenesis through a peptide-based anti-VEGF vaccination. - Study feasibility and safety of the anti-TNF vaccination when it is coadministered with immunosuppressive drugs. Our results showed that even of arthritis inhibition is partial, vaccination against IL-23 or VEGF can modulate arthritis at the clinical level while distinctly decreasing inflammation and osteo-articular destruction at the histological level. Additionally, the combined use of immunosuppressive drug with an anti-TNF vaccin does not decrease its efficiency. To finish, it is interresting to note that use an elevated dose of cyclophosphamide neutralize the vaccin s action. So we show that VEGF and IL-23 are potential therapeutic targets in arthritis and that vaccination is compatible with maintenance of disease-modifying drugs as immunosuppressive drugs.PARIS13-BU Sciences (930792102) / SudocSudocFranceF

IMMUNO-MODULATION PAR THERAPIE GENIQUE CELLULAIRE DE L'ARTHRITE EXPERIMENTALE AU COLLAGENE

LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE, RHUMATISME INFLAMMATOIRE CHRONIQUE ABOUTISSANT A UNE DESTRUCTION ARTICULAIRE, EST CARACTERISEE PAR UN DESEQUILIBRE DE LA BALANCE DES CYTOKINES EN FAVEUR DES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES ET UNE DEREGULATION DES MECANISMES DE L'APOPTOSE CONDUISANT A UNE HYPERPROLIFERATION SYNOVIALE. NOTRE TRAVAIL AVAIT POUR OBJECTIF D'APPLIQUER LE CONCEPT DE THERAPIE GENIQUE CELLULAIRE UTILISANT DES GENES DE MOLECULES POTENTIELLEMENT ANTI-INFLAMMATOIRES, DANS UN MODELE MURIN DE LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE L'ARTHRITE EXPERIMENTALE AU COLLAGENE (AEC). APRES AVOIR MIS EN EVIDENCE LA RECONNAISSANCE INTER-ESPECE DE L'IL-10 MURINE PAR LE RECEPTEUR DE TYPE II HUMAIN (HIL-1RII), RECEPTEUR LEURRE DE LA CYTOKINE, NOUS AVONS DEMONTRE L'INTERET THERAPEUTIQUE DE CE RECEPTEUR DANS L'AEC EN INOCULANT DES KERATINOCYTES HUMAINS TRANSFECTES PAR L'ADNC DE L'HIL-1RII. CETTE GREFFE A PERMIS D'INHIBER LES SIGNES CLINIQUES ET HISTOLOGIQUES DE L'AEC. PAR LA SUITE, NOUS AVONS DEMONTRE QUE LA CO-TRANSFECTION DES GENES DU LIGAND DE FAS ET DE L'IL-4 MURINE DANS LES CELLULES CHO AVANT LEUR ADMINISTRATION POTENTIALISE LES EFFETS BENEFIQUES DE CETTE CYTOKINE DANS L'AEC. L'AMELIORATION EST ASSOCIEE A UNE ACCUMULATION DES POLYNUCLEAIRES AU SITE D'INJECTION ALORS QUE LEUR NOMBRE CHUTE EN PERIPHERIE, SUGGERANT UN MECANISME D'APOPTOSE DE POLYNUCLEAIRES FAS + IMPLIQUES DANS LES MANIFESTATIONS INFLAMMATOIRES DE L'AEC. ENFIN, DANS LE BUT DE CONTOURNER LE REJET DES CELLULES XENOGENIQUES ET DE CIBLER LA REPONSE AUTO-IMMUNE, NOUS AVONS UTILISE COMME VECTEURS CELLULAIRES DES CELLULES PRESENTATRICES D'ANTIGENES SYNGENIQUES CHARGEES AVEC L'ANTIGENE, LE COLLAGENE II. NOUS AVONS AINSI FAIT LA PREUVE DE L'EFFICACITE DE TRAITEMENTS AU MOMENT DE L'IMMUNISATION PAR UN HYBRIDOME B OU DES MACROPHAGES TRANSFECTES PAR LE GENE DE L'IL-4 ET PRESENTANT LES PEPTIDES DU COLLAGENE II POUR INHIBER L'INFLAMMATION ARTICULAIRE AU COURS DE L'AEC.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Tumor Necrosis Factor-Alpha Targeting Can Protect against Arthritis with Low Sensitization to Infection

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) blockade is an effective treatment for rheumatoid arthritis (RA) and other inflammatory diseases, but in patients, it is associated with reduced resistance to the infectious agents Mycobacterium tuberculosis and Listeria monocytogenes, among others. Our goal was to model infection and arthritis in mice and to compare etanercept, a currently used anti-TNF-α inhibitor, to an anti-TNF-α vaccine. We developed a murine surrogate of the TNF-α kinoid and produced an anti-murine TNF-α vaccine (TNFKi) composed of keyhole limpet hemocyanin conjugated to TNF-α, which resulted in anti-TNF-α antibody production in mice. We also used etanercept (a soluble receptor of TNF commonly used to treat RA) as a control of TNF neutralization. In a mouse model of collagen-induced arthritis, TNFKi protected against inflammation similar to etanercept. In a mouse model of acute L. monocytogenes infection, all TNFKi-treated mice showed cleared bacterial infection and survived, whereas etanercept-treated mice showed large liver granulomas and quickly died. Moreover, TNFKi mice infected with the virulent H37Rv M. tuberculosis showed resistance to infection, in contrast with etanercept-treated mice or controls. Depending on the TNF-α blockade strategy, treating arthritis with a TNF-α inhibitor could result in a different profile of infection suceptibility. Our TNFKi vaccine allowed for a better remaining host defense than did etanercept