Study in collagen induced arthritis of strategies for active immunotherapies targeting: interleukin-23, vascular endothelial growth factor and tumor necrosis factor-a

Abstract

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent. Des immunothérapies passives utilisées pour le traitement de la PR, ciblent principalement les cytokines pro-inflammatoires majeures dans la PR. Ces traitements sont efficaces mais présentent de nombreux inconvénients (coût, perte d efficacité, infections et cancers), ce qui laisse la place pour le développement d une stratégie vaccinale anti-cytokine. Notre travail s est organisé en trois axes : - Cibler spécifiquement la cytokine pro-inflammatoire interleukine-23 par une approche vaccinale et rechercher les mécanismes impliqués dans l amélioration des arthrites. - Cibler l angiogenèse pathologique par une approche vaccinale anti-peptide du VEGF. - Etudier la faisabilité et la sécurité de la vaccination anti-TNF lorsqu elle est coadministrée avec des immunosuppresseurs. Nos résultats ont montré que bien que l inhibition des arthrites ne soit que partielle, la vaccination dirigée contre l IL-23 ou le VEGF permet de moduler les arthrites au niveau clinique, tout en diminuant nettement l inflammation et la destruction ostéo-articulaire au niveau histologique. De plus, l utilisation combinée d immunosuppresseurs avec un vaccin anti-TNF ne diminue pas l efficacité de ce dernier. Enfin, il est intéressant de noter que l utilisation de forte dose de cyclophosphamide neutralise l action du vaccin. Ainsi nous montrons que le VEGF et l IL-23 sont de bonnes cibles thérapeutiques potentielles dans l arthrite et que l approche vaccinale est compatible avec le maintien d un traitement de fond par des immunosuppresseurs.Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequent inflammatory rheumatism. Passive immunotherapies used for the treatment of RA, mainly target the main pro-inflammatory cytokines in RA. These therapies are efficient but possess many drawbacks (cost, loss of efficacy, infections, and cancers), which lives some room for the development of a strategy by anti-cytokine vaccination. Our work was organized into three axes: - Specifically target the pro-inflammatory cytokine interleukine-23 through vaccination and look for the mechanisms implied in the arthritis decrease. - Target the pathological angiogenesis through a peptide-based anti-VEGF vaccination. - Study feasibility and safety of the anti-TNF vaccination when it is coadministered with immunosuppressive drugs. Our results showed that even of arthritis inhibition is partial, vaccination against IL-23 or VEGF can modulate arthritis at the clinical level while distinctly decreasing inflammation and osteo-articular destruction at the histological level. Additionally, the combined use of immunosuppressive drug with an anti-TNF vaccin does not decrease its efficiency. To finish, it is interresting to note that use an elevated dose of cyclophosphamide neutralize the vaccin s action. So we show that VEGF and IL-23 are potential therapeutic targets in arthritis and that vaccination is compatible with maintenance of disease-modifying drugs as immunosuppressive drugs.PARIS13-BU Sciences (930792102) / SudocSudocFranceF