77 research outputs found
Új lágy gyógyszerek kifejlesztése és klinikai sikere = Development and clinical success of novel soft drugs
Absztrakt:
A retrometabolikus gyógyszertervezés összekapcsolja a szerkezet–hatás és
szerkezet–metabolizmus összefĂĽggĂ©seket, Ăgy sikeresen választja el a kĂvánt
hatást és a mellékhatásokat. Ez a terápiás index lényeges javulását eredményezi.
A fĹ‘ szempont, hogy ne csak tanulmányozzuk a metabolizmust, hanem a gyĂłgyĂtĂł
hatás mellett egy kĂvánt metabolizmust tervezzĂĽnk be a gyĂłgyszermolekulába. KĂ©t
általános, különálló tervezési módszer alkalmazható, melyek a gyógyszer
irányĂtását ellentĂ©tes mĂłdon vĂ©gzik. Viszont, mind a 1) kĂ©miai gyĂłgyszerirányĂtĂł
rendszerek (CDS), mind a 2) lágy gyógyszerek a megtervezett metabolizmust
használják a gyĂłgyszer hatásának Ă©s irányĂtásának szabályozására. A lágy
gyĂłgyszerek tervezĂ©sekor a hidrolitikus enzimekre kell támaszkodni, az oxidatĂv
folyamatok szigorúan kerülendők. A jelen munkában elsősorban az általunk
megtervezett lágy gyĂłgyszerek sikeres klinikai használatára irányĂtjuk a
figyelmet. Csak hogy Ă©rzĂ©keltessĂĽk a kĂĽlönbsĂ©get, elĹ‘ször az agyba irányĂtott
kĂ©miai rendszert mutattuk be, ahol a kiindulĂł inaktĂv molekula szekvenciális
metabolizmusa az agyba koncentrálja a hatóanyagot. A lágy gyógyszerek közül a
nagyon sikeres lágy kortikoszteroidokat mutatjuk be először, világszerte
használják a loteprednol-etabonátot már több mint 20 éve, s alkalmazása egyre
nő. A kortikoszteroid-terápiás index drámai javulása mellett a tipikus,
általános és súlyos szemészeti mellékhatásokat, a belső szemnyomás emelése révén
a glaukóma és a katarakta kialakulását sikerült kiküszöbölni. Hasonlóképpen
tervezett második generációs lágy kortikoszteroidokat is bemutatunk, ahol a
farmakofor kialakĂtása szerkezetileg meglepĹ‘ mĂłdon törtĂ©nt. Az egyik legĂşjabb
sikeres lágy gyógyszer a sofpironium bromide, egy lágy antikolinerg, többrétű
klinikai felhasználhatĂłsága közĂĽl a hyperhidrosis, egy kielĂ©gĂtetlen szĂĽksĂ©glet
kezelésére lett először kifejlesztve. A sikeresen befejezett III. klinikai fázis
után rövidesen piacra kerül. A jól meghatározott tervezési szabályok lehetővé
tettĂ©k a lágygyĂłgyszer-tervezĂ©s számĂtĂłgĂ©pes szakĂ©rtĹ‘i rendszerĂ©nek
kifejlesztését is. Orv Hetil. 2020; 161(10): 363–373.
|
Abstract:
Retrometabolic drug design combines the structure–activity and
structure–metabolism relationships, allowing the effective separation of drug
action and side effects. This combination results in significant improvement of
the therapeutic index. The main aim is not only to study the metabolism but to
build into the drug molecule the desired metabolic route, in addition to the
therapeutic activity. There are two basically different approaches to achieve
this aim. Both use designed-in metabolism. The 1. chemical drug-targeting
systems (CDS) and 2. soft drug, both control the drug targeting and action by
strategically designed metabolism. In the case of the soft drugs, we want to
rely on hydrolytic enzymes, avoiding the oxidative processes. In the present
work, we focus on the clinical successes of the soft drugs designed in our
laboratories. In order to show the difference, we briefly present a
brain-targeted delivery system, where the originally inactive molecular
construct undergoes sequential metabolism to allow specific concentration of the
active drug in the brain. Among the soft drugs first we present the highly
successful soft corticosteroids. Loteprednol etabonate has been used worldwide
for over twenty years, and its use is constantly growing. In addition to the
dramatically improved therapeutic index, the specific, serious ophthalmic side
effects (elevation of intraocular pressure; glaucoma and cataract formation)
were completely eliminated. Similarly designed second generation of soft
corticosteroids are also presented, where the soft pharmacophore is structurally
unexpected. The most recent soft drug design involves anticholinergics.
Sofpironium bromide, a highly effective molecule but without the typical
anticholinergic side effects, was first developed to treat hyperhidrosis, an
unmet need. Phase III clinical studies were successfully completed and its
marketing approval is pending. Since the soft drug design principles, methods
and rules are general and specific in nature, a computerized expert system was
also developed. Orv Hetil. 2020; 161(10): 363–373
Taylor is prime
We study the Taylor varieties and obtain new characterizations of them via
compatible reflexive digraphs. Based on our findings, we prove that in the
lattice of interpretability types of varieties, the filter of the types of all
Taylor varieties is prime
Családi halmozódást mutató papillaris pajzsmirigy-carcinoma
A differenciált pajzsmirigydaganatok körébe tartozó papillaris és follicularis carcinomákat együttesen nem medullaris
pajzsmirigyráknak nevezzük, melyek az összes pajzsmirigy-carcinoma 90%-át teszik ki. Ezen daganatok 5–10%-a
családi halmozódást mutat, és csak elenyésző hányaduk, mintegy 3–5%-uk köthető monogénes öröklődést mutató
tumorszindrómához. Az összes többi familiaris nem medullaris pajzsmirigy-carcinoma hátterében egyértelmű gene-
tikai eltérés nem észlelhető. A családi halmozódást mutató nem medullaris pajzsmirigyrákok viselkedése, agresszivitá-
sa és kimenetele rosszabb a sporadikus formáénál. Tizenhét évvel ezelőtt, az akkor 45 éves nőnél derült fény pajzsmi-
rigy szolid göbjének hátterében papillaris carcinomájára. Műtétet és radiojód-ablatiót követően levotiroxinkezelés
mellett azóta tumormentes. Egy éve 41 éves leányánál multinodularis struma műtéte során tokinfiltrációval és nyaki
nyirokcsomóáttétekkel járó papillaris carcinoma igazolódott. 39 éves másik leányánál szűrővizsgálatot követően de-
rült fény multiplex pajzsmirigygöbjeire. A műtét során multiplex papillaris daganatot találtunk tokáttöréssel, érinvá-
zióval, valamint nyaki nyirokcsomóáttétekkel. Totális thyreoidectomiára, valamint centrális nyaki blokkdissectióra
kerĂĽlt sor. Ezt követĹ‘en radiojĂłd-terápiát, majd levotiroxint kapott. EsetĂĽnkkel szeretnĂ©nk felhĂvni a figyelmet a fa-
miliaris nem medullaris pajzsmirigy-carcinomák jelenlĂ©tĂ©re, azok agresszĂvebb termĂ©szetĂ©re Ă©s emiatt a családszűrĂ©s,
valamint a kezelési stratégia megválasztásának fontosságára
A juxtaglomeruláris apparátus parakrin szabélyozása: Funkcionális és morfológiai összefüggések normál és kóros körülmények között = Paracrine Control of the Juxtaglomerular Apparatus: Functional and Morphological Correlations in Health and Disease
Speciális technika kifejlesztĂ©sĂ©vel Ă©s a kĂ©t foton lĂ©zermikroszkĂłp segĂtsĂ©gĂ©vel elsĹ‘kĂ©nt tettĂĽk láthatĂłvá in vivo a patkány vese afferens arteriola disztális szakaszán találhatĂł endotheliális fenesztráciĂłt. KimĂ©rtĂĽk a fenesztrált terĂĽlet nagyságát Ă©s bizonyĂtottuk annak Ă©letkortĂłl, illetve a szervezet aktuális állapotátĂłl fĂĽggĹ‘ változását. Real time formában nyomon követtĂĽk a renin granulumok ezen keresztĂĽli keringĂ©sbe jutását. Igazoltuk, hogy a filtráciĂł már a glomerulust megelĹ‘zĹ‘ disztális afferens arteriola szakaszban megkezdĹ‘dik. Vizualizáltuk a juxtaglomeruláris apparátus intersticiális folyadĂ©k mozgását Ă©s kimutattuk, hogy a juxtaglomeruláris apparátusba folyadĂ©k filtrálĂłdik az afferens arteriolábĂłl, a mesangiumon keresztĂĽl a glomerulusbĂłl, illetve a glomerulusbĂłl a macula densan keresztĂĽl a disztális tubulusba. Ezek az eredmĂ©nyek alapvetĹ‘en megkĂ©rdĹ‘jelezik a juxtaglomeruláris apparátus működĂ©sĂ©re Ă©s jelentĹ‘sĂ©gĂ©re vonatkozĂł eddigi elkĂ©pzelĂ©seinket. A fenesztráciĂł kialakulását, illetve a hozzátartozĂł nanocsatornák morfolĂłgiáját atomerĹ‘mikroszkĂłpiával analizáltuk sejttenyĂ©szetben. Az angiotenzin II Ă©s a vaszkuláris endotheliális növekedĂ©si faktor (VEGF) fokozta a fenesztrumok kĂ©pzĹ‘dĂ©sĂ©t az AT1, illetve a VEGFR-2 receptoron keresztĂĽl. E folyamat fĂĽgg a p38 aktiválĂłdásátĂłl. A fenesztráciĂł fokozĂłdása egyĂĽtt járt a 40kD-os dextran áteresztĹ‘kĂ©pessĂ©g növekedĂ©sĂ©vel Ă©s a sejtrĂ©teg elektromos impedancia csökkenĂ©sĂ©vel. | With a special technical development and the use of two photon laser microscopy, for the first time, in vivo, we managed to visualize the endothelial fenestration at the distal section of the afferent arteriole in rat kidney. The area of the fenestrated section was measured and its change depending on age and actual condition was demonstrated. The passage of the renin granules into the circulation via these fenestrations were followed in real time. We documented that filtration already starts at the distal part of the afferent arteriole before glomerulus. The interstitial fluid movement in the juxtaglomerular apparatus was visualized. It was also shown that in JGA, fluid is filtered via afferent arteriole, mesangium, glomerulus and macula densa into the distal tubule. These findings basically question our understanding about the function and importance of JGA. The development of fenestration and the morphology of the related nanochannels were analyzed in the cell culture with the help of AFM. Angiotensin II and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) increased fenestrates via AT1 and VEGFR-2 receptors. This process is p38 dependent. Increase in fenestration was accompanied by increase in permeability to 40kD dextran and decrease in cell layer electrical impedance
- …