Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Nebivolol in an Animal Model of Metabolic Syndrome

Con el objetivo en este estudio de evaluar los efectos cardiovasculares y la farmacocinética del nebivolol en ratas hipertensas por sobrecarga de fructosa y en ratas control, se registraron los efectos de la administración intravenosa de nebivolol, 3 mg/kg o 10 mg/kg, sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión arterial a corto plazo y latido-a-latido, y se evaluó la farmacocinética enantioselectiva a partir del análisis de la concentración plasmática de los enantiómeros d-nebivolol y l-nebivolol. La variabilidad de la presión arterial a corto plazo y latido-a-latido se evaluó mediante la desviación estándar y el análisis espectral del registro de la presión arterial, respectivamente. El estado hipertensivo alteró la farmacocinética del nebivolol, evidenciado por una reducción en el aclaramiento del nebivolol en el grupo fructosa respecto del grupo control luego de la administración de la dosis más alta. El efecto antihipertensivo del nebivolol fue similar en ambos grupos, en tanto que el efecto bradicardizante fue mayor en las ratas del grupo control. Aunque no se observaron diferencias significativas en la variabilidad de la presión arterial latido-a-latido, la reducción de la variabilidad de la presión arterial a corto plazo inducida por el nebivolol fue significativamente superior en las ratas del grupo fructosa en comparación con los animales normotensos (-57,9% ± 11,8% vs. -19,6% ± 9,2%; p < 0,05). En conclusión, si bien el nebivolol reduce la presión arterial y la variabilidad de la presión arterial en ambos grupos, no se encontraron diferencias significativas en las ratas con sobrecarga de fructosa en cuanto a la farmacocinética y los efectos cardiovasculares, a excepción de una eficacia bradicardizante menor y una reducción mayor de la variabilidad de la presión arterial a corto plazo.The cardiovascular and pharmacokinetic effects of nebivolol were evaluated in hypertensive fructose-fed and control rats, analyzing the effect of intravenously administered nebivolol 3 or 10 mg/kg on blood pressure, heart rate, and short-term and beat-to-beat blood pressure variability. The enantioselective pharmacokinetic profile of d- and l-nebivolol enantiomers was evaluated. Short-term and beat-to-beat blood pressure variability was assessed using standard deviation and blood pressure spectral analysis, respectively. The hypertensive state altered the pharmacokinetics of nebivolol, evidenced by reduction of nebivolol clearance in the fructose group compared to the control group after administration of the highest dose. The antihypertensive effect of nebivolol was similar in both groups, while the bradycardic effect was greater in control rats. Although no significant differences were found in beat-to-beat blood pressure variability, short-term blood pressure variability showed greater reduction after nebivolol administration in fructose-fed rats compared to control normotensive animals (-57.9%±11.8% vs.-19.6%±9.2%; p<0.05). In conclusion, although nebivolol reduces blood pressure and blood pressure variability in both groups, no significant differences were found in the pharmacokinetics and cardiovascular effects of fructose-fed rats, except for lower bradycardic efficacy and greater reduction in short-term blood pressure variability.Fil: Santander Plantamura, Yanina Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Fisiopatología y Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: del Mauro, Julieta Sofía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Carranza, Maria Andrea. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Hötch, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentin

Catecolaminas síntesis metabolismo: receptores adrenérgicos y dopaminérgicos

El sistema nervioso autónomo representa uno de los principales mecanismos del organismo en la regulación a corto plazo de la presión arterial. El cambio, en el tono simpático y parasimpático inducido por diferentes estímulos detectados por las aferencias simpáticas barorreceptores arteriales, receptores de baja presión, quimiorreceptores periféricos, entre otros permite la regulación de la hemodinamia en el corto plazo a través de la modificación de la actividad neuronal simpática que inerva el corazón, el riñón o el músculo liso arterial y venoso y del sistema nervioso parasimpático cardíaco.Fil: Taira, Carlos Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Carranza, Andrea del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Höcht, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentin

Efectos de la administración crónica de carvedilol sobre la variabilidad de la presión arterial y el daño de órgano blanco en ratas con desnervación sinoaórtica

Background: Increased blood pressure variability is a novel risk factor for the development of target organ injury both in hypertensive and normotensive subjects, so its reduction should be considered as a new therapeutic goal. Objective: The aim of this study was to evaluate the effect of long-term oral carvedilol treatment on blood pressure, blood pressure variability and target organ injury in the left ventricle and thoracic aorta in a model of blood pressure liability. Methods: Twelve male Wistar rats submitted to sinoaortic denervation were treated during 8 weeks with a single dose of carvedilol 30 mg/kg or vehicle. At the end of treatment, echocardiographic evaluation and blood pressure and short-term variability measurements were performed. Left ventricular and thoracic aortic weights were determined and histological samples were prepared from both tissues. Metalloproteinase MMP-2 and transforming growth factor β (TGF-β) were quantified in the left ventricle and thoracic aorta. Results: Carvedilol reduced systolic blood pressure and its variability in sinoaortic-denervated rats compared with the control group (126±5 vs. 142±11 mmHg, p<0.05; SD: 2.9±0.5 vs. 6.0±0.5 mmHg; p<0.05). A lower amount of connective tissue was found in carvedilol-treated animals. The expression of TGF-β decreased in both organs after carvedilol treatment. Conclusions: Chronic carvedilol treatment significantly reduces systolic blood pressure and its short-term variability in sinoaorticdenervated rats, decreasing the degree of left ventricular fibrosis.Fil: del Mauro, Julieta Sofía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Santander Plantamura, Yanina Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Carranza, Maria Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Donato, Pablo Martín. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiopatología Cardiovascular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gorzalczany, Susana Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Gelpi, Ricardo Jorge. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiopatología Cardiovascular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Höcht, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentin

Tempol-nebivolol therapy potentiates hypotensive effect increasing NO bioavailability and signaling pathway

Nebivolol is a third generation beta blocker with endothelial nitric oxide synthase (eNOS) agonist properties. Considering the role of reactive oxygen species (ROS) in the uncoupling of eNOS, we hypothesized that the preadministration of an antioxidant as tempol, could improve the hypotensive response of nebivolol in normotensive animals increasing the nitric oxide (NO) bioavailability by a reduction of superoxide (O2•−) basal level production in the vascular tissue. Male Sprague Dawley rats were given tap water to drink (control group) or tempol (an antioxidant scavenger of superoxide) for 1 week. After 1 week, Nebivolol, at a dose of 3 mg/kg, was injected intravenously to the control group or to the tempol-treated group. Mean arterial pressure, heart rate, and blood pressure variability were evaluated in the control, tempol, nebivolol, and tempol nebivolol groups, as well as, the effect of different inhibitor as Nβ-nitro-l-arginine methyl ester (L-NAME, a Nitric oxide synthase blocker) or glybenclamide, a KATP channel inhibitor. Also, the expression of α,β soluble guanylate cyclase (sGC), phospho-eNOS, and phospho-vasodilator-stimulated phosphoprotein (P-VASP) were evaluated by Western Blot and cyclic guanosine monophosphate (cGMP) levels by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) commercial kit assay. We showed that pretreatment with tempol in normotensive rats produces a hypotensive response after nebivolol administration through an increase in the NO bioavailability and sGC, improving the NO/cGMP/protein kinase G (PKG) pathway compared to that of the nebivolol group. We demonstrated that tempol preadministration beneficiates the response of a third-generation beta blocker with eNOS stimulation properties, decreasing the basal uncoupling of eNOS, and improving NO bioavailability. Our results clearly open a possible new strategy therapeutic for treating hypertension.Fil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Santa Cruz, Diego Mario. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Balestrasse, Karina Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gorzalczany, Susana Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Höcht, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Polizio, Ariel Héctor. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Application of reverse microdialysis in neuropharmacological studies

A recently developed application of microdialysis is the introduction of a substance into the extracellular space via the microdialysis probe. The inclusion of a higher amount of a drug in the perfusate allows the drug to diffuse through the microdialysis membrane to the tissue. This technique, reverse microdialysis, not only allows the local administration of a substance but also permits the simultaneous sampling of the extracellular levels of endogenous compounds. In neuropharmacological studies, reverse microdialysis has been extensively used for the study of the effects of diverse pharmacological and toxicological agents on neurotransmission at different central nuclei, such as antidepressants, antipsychotics, antiparkinsonians, hallucinogens, drugs of abuse, and experimental drugs. In addition, reverse microdialysis allows the simultaneous monitoring of effects of locally applied drugs on physiological parameters, including blood pressure, heart rate, thermoregulation, neuronal activity, and behavior of the experimental animal.Fil: Höcht, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentin

Issues in drug metabolism of major antihypertensive drugs: β-blockers, calcium channel antagonists and angiotensin receptor blockers

Several first-line antihypertensive drugs, including calcium channel blockers, beta-adrenergic blockers and angiotensin receptor blockers, undergo metabolism through different CYP isoforms. As a consequence of CYP-dependent metabolism, wide interindividual variability of plasma concentrations of antihypertensive drugs has been found in clinical practice compromising blood pressure lowering response and clinical outcomes. Several factors, including aging, hepatic impairment, drug interactions, conditions affecting hepatic blood supply and polymorphisms, contribute to changes in oral and systemic clearance affecting drug exposure during antihypertensive therapy and cardiovascular response. Considering that the degree of blood pressure reduction is related to antihypertensive drug plasma concentrations, a greater knowledge of the sources of pharmacokinetic variability of hepatically eliminated antihypertensive drugs and the applicability of an individualized approach in hypertension management by means of pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling and pharmacogenetic testing could enhance blood pressure lowering response to pharmacological therapy. The aim of the present review is to discuss the relevance of drug metabolism in the treatment of hypertension.Fil: Höcht, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; ArgentinaFil: Mayer, Marcos Alejandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentin

Models for evaluating the pharmacokinetics and pharmacodynamics for β-blockers

Introduction: β-blocker therapy plays an important role in the treatment of various diseases, including hypertension, myocardial infarction and heart failure. Although all β-blockers shared their ability to competitively block β1-adrenoceptor, this therapeutic class showed great heterogeneity in their pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) properties. Areas covered: The present review describes the models used for PK and PK/PD evaluation of β-blockers and their applicability in preclinical and clinical studies. PK behavior of different β-blockers has been studied by means of individual compartmental and population PKs, allowing the estimation of relevant PK parameters and factors involved in intersubject variability. Different PK/PD models have been developed for the in vivo estimation of PD parameters of different cardiovascular effects of β-blockers. Expert opinion: PK models and PK/PD modeling have clearly contributed to characterization of the PK and PD properties of β-blockers. Differences in cardiovascular actions between classical β-blockers and vasodilatory β-blockers need to be further studied in order to confirm the clinical benefits of the new-generation of β-blockers. PK/PD modeling may contribute to clarify the importance of heterogeneity of PK and PD properties of β-blockers potentially improving the selection of the adequate agent and dose regimen in the treatment of cardiovascular diseases. © 2014 Informa UK, Ltd.Fil: Höcht, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: del Mauro, Julieta Sofía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Drugs affecting blood pressure variability: an update

Blood pressure variability (BPV) is considered nowadays a novel risk factor for cardiovascular disease. Clinical evidences support that short-term and long-term BPV independently contribute to target organ damage, cardiovascular events and mortality in patients with hypertension or diabetes. Attenuation of excessive fluctuations of systolic and diastolic BPV has been suggested as an additional therapeutic target in cardiovascular prevention. A growing number of preclinical and clinical studies have focused in the assessment of drug effects or other interventions on the different types of BPV and their contribution in the prevention of cardiovascular events. Prospective clinical trials have shown that antihypertensive classes differ in their ability to control excessive BP fluctuations with an impact in clinical outcomes. Current evidences suggest that calcium channel blockers are more effective than other blood pressure lowering drugs for the reduction of short-term, mid-term and long-term BPV. In order to increase actual knowledge regarding the therapeutic significance of BPV in cardiovascular disease, there is a need for additional clinical studies specifically designed for the study of the relevance of short-term and long-term BPV control by antihypertensive drugsFil: Höcht, Christian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: del Mauro, Julieta Sofía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentin

β-bloqueantes en el tratamiento de la hipertensión arterial: revisión y actualidad

El siguiente trabajo tiene como objetivo realizar un análisis de la actualidad de los antihipertensivos bloqueantes del receptor β-adrenérgico, revisando sus características tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas, su eficacia y principales desventajas. Estos agentes, otrora herramientas fundamentales en el tratamiento de la hipertensión arterial, hoy han sido relegados a fármacos de segunda línea en las principales guías clínicas, como consecuencia de resultados desfavorables arrojados por los congéneres más antiguos de esta familia heterogénea de fármacos. Sin embargo, la pregunta que surge indefectiblemente es si la inferioridad de aquellos, en términos principalmente de protección cardiovascular y de metabolismo, es extrapolable a los nuevos β-bloqueantes, en especial aquellos vasodilatadores de tercera generación.The present review aims to analyze the current knowledge of β-blockers in the treatment of hypertension with special focus on their pharmacokinetics and pharmacodynamics, their efficacy and their main drawbacks. Although β-blockers were the cornerstone of management of hypertension in the past, nowadays their use has been downgraded to second and third-line therapy due to unfavorable results associated with oldest β-blockers. Nevertheless, the fact if the lower cardioprotection and the adverse glycemic and lipid profile of conventional β-blockers can be extrapolated to vasodilating third-generation β-blockers is matter of debate.Fil: Bertera, Facundo Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Santander Plantamura, Yanina Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Polizio, Ariel Héctor. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Parola, Luciano. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Höcht, Chistian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentin

Comparison of different pharmacodynamic models for PK-PD modeling of verapamil in renovascular hypertension

Introduction: The aim of this work was to compare the suitability of different pharmacodynamic models for PK-PD modeling of verapamil cardiovascular effects in aortic coarctated rats (ACo), a model of renovascular hypertension. Methods: A "shunt" microdialysis probe was inserted in a carotid artery of anaesthetized sham-operated (SO) and ACo rats for determination of verapamil plasma concentrations and their effects on blood pressure and heart rate after intravenous application (1 and 3 mg kg- 1). Correlation between verapamil plasma levels and their cardiovascular effects was established by fitting data to a linear, and a conventional and modified Emax model. Results: No differences in verapamil volume of distribution were observed between experimental groups. Whilst clearance increased with dose in SO rats, no differences were found in verapamil clearance in ACo comparing both dose levels. A good correlation between verapamil plasma unbound concentrations and their hypotensive and chronotropic effects was found in both experimental groups using the tested PK-PD models. Although all pharmacodynamic models allowed a precise estimation of verapamil PK-PD parameters, linear and Emax model did not permit an accurate PK-PD parameter estimation for the hypotensive and chronotropic effect, respectively. Conversely, the modified Emax model allows both a precise and accurate estimation of PK-PD parameters for verapamil effects. Although, absolute verapamil blood pressure lowering effect was greater in ACo rats compared with SO rats, no differences were found in verapamil PK-PD parameters estimated for the hypotensive response. Discussion: Side-by-side comparison of the tested pharmacodynamic models showed that accuracy of PK-PD parameters estimation by using the linear and classical Emax model depends on the magnitude of concentration-effect curve covered in the study. Conversely, the modified Emax model allowed both a precise and accurate estimation of PK-PD parameters, suggesting that the modified Emax pharmacodynamic model is the most suitable for verapamil PK-PD modeling.Fil: Bertera, Facundo Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Mayer, Marcos Alejandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Opezzo, Javier A. W.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Taira, Carlos Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Höcht, Christian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentin