ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К МЕТФОРМИНУ У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТОМ, ИМЕЮЩИХ СОПУТСТВУЮЩУЮ ОНКОПАТОЛОГИЮ И БЕЗ ТАКОВОЙ: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

The group (totally156 postmenopausal women) used for the study of ‘standard’ (S) and ‘associated’ (A) genetic markers of potential sensitivity to metformin (MF) consisted of 37 healthy females, 32 — with diabetes (DM) without cancer, 64 cancer patients with DM, and 23 cancer patients without DM. No significant difference in carrying of S-polymorphisms was found between DM patients without and with cancer. In cancer patients without DM most characteristic data regarding potential MF-response were detected with polymorphisms of STK11 gene while data on OCT1_rs622342 and OCT1_R61C variants showed opposite trends. In regard of A-markers, the tendency to the more often finding of GC genotype of OLR1_G501C in DM patients carrying ‘MF-positive’ variant of OCT1_R61C deserves to be underlined. In patients with new-onset diabetes who carried S-markers of potential response to MF higher insulin resistance (OCT1_R61C and OCT1_rs622342) as well as lower estradiolemia (STK11 and C11orf65) were discovered. Thus, according to genetic S-criteria of sensitivity to MF, DM patients with and without cancer differ in lesser degree than they differ from cancer patients without DM. It can not be excluded, that The efficiency of such criteria might be increased due to combination with A-markers and certain hormonal-metabolic indices. Пациенты и методы. Обследовано 156 постменопаузальных женщин, среди которых было 32 больные сахарным диабетом 2-го типа (СД2), 64 — с сочетанием СД2 и нелеченной злокачественной опухоли (по большей части — рак толстой кишки, молочной железы или эндометрия), 23 — с онкологическим заболеванием без диабета и 37 здоровых. Изучено носительство 8 генетических полиморфизмов — четырех, обозначенных как «стандартные» (С), поскольку в отношении них ранее имелись сведения о связи преимущественно с метаболическим ответом на противодиабетический препарат из группы бигуанидов метформин, и еще четырех, причисленных к «ассоциированным» (A). Результаты. Между больными СД2, не страдающими или страдающими злокачественными новообразованиями, достоверных различий в носительстве С-вариантов найдено не было. Потенциальную склонность к ответу на метформин у онкологических больных без диабета наилучшим образом характеризовало носительство вариантов генов STK11, а исследование у них же полиморфизмов OCT1_rs622342 и OCT1_R61C обнаружило противоположные по направленности результаты. Страдающие впервые выявленным СД2 носители потенциально «метформин-позитивных» полиморфных вариантов OCT1_R61C и OCT1_rs622342 характеризовались более выраженной инсулинорезистентностью, в то время как аналогичного характера подгруппа носителей полиморфизмов генов STK11 и C11orf65 — умеренно сниженной эстрадиолемией. Выводы. Больные СД2, имеющие и не имеющие злокачественные новообразования, по генетическим критериям потенциальной чувствительности к метформину между собой отличаются меньше, чем от онкологических больных без диабета. Предиктивная эффективность С-критериев может быть повышена путем их сочетания с оценкой А-полиморфизмов и некоторых гормонально-метаболических параметров.

ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫХ ЖЕНЩИН С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ: РОЛЬ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ДИАБЕТУ

85 females were studied, 35 females had new onset of diabetes (DM2) and in 50 women DM2 was associated with recently diagnosed cancer (C+DM2). Group C+DM2 was characterized by higher levels of body mass index, insulinemia, estradiolemia, interleukin 6 in serum, and glyoxalase I activity in mononuclears. At the same time  patients in C+DM2 group who had familial predisposition to DM2 were characterized by lower body mass index, body fat content, waist circumference, insulinemia, serum interleukin 6, viscosity of erythrocyte membranes and percent of comets in mononuclears in comparison with patients without familial predisposition to DM2. These trends were mostly opposite to the data of subgroups comparison (with or without relatives with DM2) in females with DM2 without cancer. The conclusion is made that the hereditary load with DM2 is differently realized in diabetics with higher or lower predisposition to cancer that deserves further study. В исследовании участвовали 85 женщин, у 35 из которых имел место впервые диагностированный сахарный диабет 2-го типа (СД2), а у других 50 помимо диабета недавно было зарегистрировано также злокачественное новообразование (ЗН+СД2), главным образом, в гормонозависимых тканях. Группе с сочетанием рака и нарушением углеводного обмена были свойственны более высокие значения массы тела, инсулинемии, эстрадиолемии, концентрации интерлейкина 6 в сыворотке и активности глиоксалазы I в мононуклеарах крови, а также тенденция к повышению окружности талии и большей величине прогностического диабетического балльного индекса. В то же время, у пациенток из группы ЗН+СД2, в случае, если у них имелись родственники, страдающие сахарным диабетом 2-го типа, была отмечена тенденция к более низким значениям индекса массы тела, общего и висцерального жира, окружности талии, инсулинемии, гликированного гемоглобина и интерлейкина 6 в сыворотке крови, вязкости эритроцитарных мембран, процента комет в мононуклеарах и к более высокой активности глиоксалазы I в последних по сравнению с больными с неотягощенной наследственностью по сахарному диабету. Эти данные по своей направленности были в основном противоположны результатам, полученным при сравнении аналогичных подгрупп больных сахарным диабетом 2-го типа без онкологического заболевания. Сделан вывод о том, что наличие наследственной отягощенности по сахарному диабету 2-го типа различным образом реализуется в популяции диабетиков с большей или меньшей предрасположенностью к развитию злокачественных опухолей, механизмы которой, в т.ч. имеющие генетическую природу, нуждаются в дальнейшем изучении.

Genotoxic factors associated with the development of receptor-negative breast cancer: potential role of the phenomenon of switching of estrogen effects

Aim: About 30–40% of breast cancers lack steroid receptors (ER and/or PR) at diagnosis that worsen prognosis and limit the usage of hormone therapy. The aim of this paper has been to study the role of DNA-damaging factors as the potential modifiers of the receptor-negative tumors incidence. Materials and Methods: The investigation consisted of two principal parts. In one of them ER and PR content was measured in breast cancer samples from 2284 primary patients (350 of them — current or previous smokers). In separately studied subgroup of 1010 patients 95 suffered with diabetes mellitus type II. Results: As it was shown, smokers and diabetics carry more frequently (p < 0.05) tumors with phenotypes ER+PR- and PR- only in the group of women with conserved menstrual cycle that is in case of relatively higher estrogenic stimulation. In another part of the investigation immunohistochemical study of DNA damage marker — 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OH-dG) in 16 R(-) and 18 R(+) breast cancer specimens demonstrated more frequent positive staining in the former group of samples (p = 0.05). Besides, as it was revealed in breast cancer cell line MCF-7 the combination of estradiol with aryl hydrocarbonic receptors agonist beta-naphtoflavone induced pronounced genotoxic damage (by 8-OH-dG content) in association with the loss of ER. Conclusion: Thus, pro-genotoxic status (smoking, diabetes) and direct signs of genotoxic injury, in accordance with regularities of the phenomenon of switching of estrogen effects. can be reckoned among the factors promoting the development of receptor-negative breast cancer.Цель исследования: примерно в 30–40% случаев рака молочной железы (РМЖ) рецепторы стероидных гормонов (ЭР и/или ПР) не выявлены, что оказывает неблагоприятное влияние на прогноз заболевания и ограничивает применение гормонотерапии. Задачей настоящей работы было изучение роли факторов, ассоциированных с повреждением ДНК, как потенциальных модификаторов частоты возникновения рецепторнегативных новообразований. Материалы и методы: исследование состояло из двух основных частей. У 2284 первичных больных РМЖ (350 из них — курящие или курившие ранее) содержание ЭР и ПР в опухолевой ткани определяли рецепторным методом. В отдельно проанализированной подгруппе из 1010 больных у 95 пациенток диагностировали сахарный диабет ІІ типа. Результаты: установлено, что в отличие от пациенток в постменопаузальный период с сохраненной менструальной функцией (то есть в условиях более высокой эстрогенной стимуляции) отмечается достоверное преобладание опухолей фенотипа ЭР + ПР — у курящих по сравнению с некурящими (t = 2,18, p < 0,05), а также у больных сахарным диабетом по сравнению с больными без него (t = 2,01, p = 0,05). Кроме того, в репродуктивный период у больных сахарным диабетом доля ПР(-)-опухолей достоверно превосходила таковую у пациенток без него (t = 2,17, p < 0,05). Во второй части исследования с помощью иммуногис- тохимического метода изучено содержание показателя повреждения ДНК 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (8-OH-dG) в 16 рецепторнегативных и 18 рецепторпозитивных опухолях молочной железы. Выявлено, что в первой группе позитивное окрашивание наблюдали в 81,3 ± 9,8%, а во второй — в 50,0 ± 11,7% случаев, p = 0,05. Помимо этого, результаты экспе- римента на клеточной линии МСF-7 рака молочной железы свидетельствуют, что при комбинации эстрадиола с агонистом арилгидрокарбоновых рецепторов бета-нафтофлавоном значительное усиление генотоксического повреждения (по данным определения 8-ОН-dG) отмечается уже к 60 мин эксперимента, когда выявляют и снижение концентрации ЭР. Выводы: прегенотоксический статус (курение, сахарный диабет), равно как и признаки прямого генотоксического повреждения, в соответствии с представлениями о феномене переключения эстрогенного эффекта могут быть причислены к факторам, способствующим развитию рецепторнегативного РМЖ

Frequency of type 2 diabetes in family and it's changes in diabetic patients affected or not affected with cancer

Aims. To study at greater than before material the prevalence of type 2 diabetes (DM2) in relatives of suffering from DM2 patients with cancer and compare the features of antidiabetic therapy in cancer patients with a familial and non-familial form of diabetes. Materials and Methods. Information about diabetes history in family was collected during two subsequent periods (May 2009-February 2011 and March 2011-July 2014 years) in cancer patients (totally,1955 people; 1351 of them with DM2 and 604 without diabetes), as well as in patients with DM2 without cancer (n=379). All patients answered questions about diabetes in their mothers, fathers, siblings, and other relatives. In cancer patients with DM2, data on the type of antidiabetic therapy for at least 6 months prior to enrolling into the hospital were collected. Results. A lower frequency of family diabetes in diabetic patients with cancer (28,5±1,2% vs 38,0±2,5%,