Replacement of the L-iduronic acid unit of the anticoagulant pentasaccharide idraparinux by a 6-deoxy-L-talopyranose – Synthesis and conformational analysis

One critical part of the synthesis of heparinoid anticoagulants is the creation of the L-iduronic acid building block featured with unique conformational plasticity which is crucial for the anticoagulant activity. Herein, we studied whether a much more easily synthesizable sugar, the 6-deoxy-L-talose, built in a heparinoid oligosaccharide, could show a similar conformational plasticity, thereby can be a potential substituent of the L-idose. Three pentasaccharides related to the synthetic anticoagulant pentasaccharide idraparinux were prepared, in which the L-iduronate was replaced by a 6-deoxy- L-talopyranoside unit. The talo-configured building block was formed by C4 epimerisation of the commercially available L-rhamnose with high efficacy at both the monosaccharide and the disaccharide level. The detailed conformational analysis of these new derivatives, differing only in their methylation pattern, was performed and the conformationally relevant NMR parameters, such as proton-proton coupling constants and interproton distances were compared to the corresponding ones measured in idraparinux. The lack of anticoagulant activity of these novel heparin analogues could be explained by the biologically not favorable 1C4 chair conformation of their 6-deoxy-L-talopyranoside residues

Synthesis of a Heparinoid Pentasaccharide Containing L-Guluronic Acid Instead of L-Iduronic Acid with Preserved Anticoagulant Activity

L-Iduronic acid is a key constituent of heparin and heparan sulfate polysaccharides due to its unique conformational plasticity, which facilitates the binding of polysaccharides to proteins. At the same time, this is the synthetically most challenging unit of heparinoid oligosaccharides; therefore, there is a high demand for its replacement with a more easily accessible sugar unit. In the case of idraparinux, an excellent anticoagulant heparinoid pentasaccharide, we demonstrated that L-iduronic acid can be replaced by an easier-to-produce L-sugar while maintaining its essential biological activity. From the inexpensive D-mannose, through a highly functionalized phenylthio mannoside, the L-gulose donor was prepared by C-5 epimerization in 10 steps with excellent yield. This unit was incorporated into the pentasaccharide by alpha-selective glycosylation and oxidized to L-guluronic acid. The complete synthesis required only 36 steps, with 21 steps for the longest linear route. The guluronate containing pentasaccharide inhibited coagulation factor Xa by 50% relative to the parent compound, representing an excellent anticoagulant activity. To the best of our knowledge, this is the first biologically active heparinoid anticoagulant which contains a different sugar unit instead of L-iduronic acid

Colorectalis tumorban szenvedő betegek tápláltsági állapota és antioxidáns-státusza = Nutritional and antioxidant status of colorectal tumor patients

Az oxidatív stressz a colorectalis carcinogenesis egyik rizikófaktora. A gyulladásos reakciókban aktiválódnak a leukocyták, szabad gyököket termelve mutagén és mitogén hatást kifejtve elősegítik a tumorképződést. Az elhízás, a hyperlipidaemia és a hyperinzulinaemia növeli az epithelialis sejtek energiamennyiségét, ez pedig gátolhatja a mitochondrialis elektrontranszportlánc folyamatos működését. Az utóbbi következménye a fokozott szabadgyök-képződés, ami a sejtciklus szabályozási zavarához, mutációkhoz és a károsodott sejtek kontrollálatlan szaporodásához vezethet. Célkitûzés: Malignus és benignus colorectalis tumorokban szenvedő betegek tápláltsági állapotának és antioxidáns-státuszuk néhány paraméterének a vizsgálata. Módszerek: Tápanyagbevitel számítása, antropometriai mérések (testmagasság, testtömeg, derék-, csípő-, felkarkörfogat, testtömegindex, derék-csípő hányados), szérumprealbumin-meghatározás, antioxidáns-státusz biomarkereinek vizsgálata (szuperoxid-dizmutáz-, glutation-peroxidáz aktivitás, húgysav-, albuminszint, teljes antioxidáns-státusz, szabadgyök-fogó kapacitás, oxidált-fehérje-metabolit-, malondialdehid-koncentráció). Eredmények: A malignus tumorban szenvedő betegek élelmi rost-, A-vitamin- és folátbevitele a kívánatos érték alatt volt, és szignifikánsan kisebb volt a szérumban a prealbumin koncentrációja. A vizsgált betegek között gyakori volt a túlsúly és az elhízás. Az antioxidáns státuszt jelző biomarkerek közül szignifikáns különbségeket találtunk a betegek és a kontrollszemélyek között a szabadgyök-fogó kapacitás, az oxidált fehérjetermékek, a malondialdehid-koncentráció és a glutation-peroxidáz-aktivitás értékeiben. Következtetések: Az A-vitamin és a folát elégtelen bevitele, a gyakori túlsúly, illetve elhízás, valamint az antioxidáns-státuszt jelző biomarkerek kóros értékei a vizsgált betegcsoportokban a colorectalis tumor, a tápláltsági állapot és az antioxidáns-státusz közötti összefüggéseket látszanak alátámasztani. Oxidative stress is one of the risk factors of colorectal carcinogenesis. In inflammatory reactions the activated leucocytes product mutagenic and mitogenic free radicals, hereby promoting tumor formation. Obesity, hyperlipidemia and hyperinsulinemia increases the energy supply of epithelial cells, thus leads to deregulation of mitochondrial electron transport chain. The latter leads to increased free radical production that causes troubles in cell cycle regulation, mutations, and unrestricted proliferation of damaged cells. Aim: Evaluation of some parameters of antioxidant and nutritional status in patients with benign or malignant colorectal neoplasm. Methods: assessment of nutrient intake, measurement of some anthropometric parameters (body height, body weight, waist, hip and arm circumference, waist/hip ratio), determination of serum prealbumin level, evaluation of the biomarkers of antioxidant status (superoxide dismutase and glutathione peroxidase activity, levels of uric acid and albumin, total antioxidant status, free radical scavenger capacity), determination the concentration of oxidated product and malondialdehyde. Results: In patients with malignant tumor the dietary fiber, folat and vitamin A intake was under the optimal level, and the serum prealbumin concentration was lower than in patiens with benign lesion. There was a high incidence of overweight and obesity among patients. Significant difference was found between diseased subjects and healthy controls in terms of the biomarkers of antioxidant status, such as free radical scavenger capacity, concentration of advanced oxidation protein products and malondialdehyde, glutathione peroxidase activity. Conclusions: The insufficient folat and vitamin A intake, the high incidence of overweight and obesity, and the abnormal values of the biomarkers of antioxidant status observed in the study groups seem to support the correlation between colorectal tumor, nutritional and antioxidant status