Study of Plasma Carnitine Ester Profiles and Genotype Analysis in Carnitine Deficiency Syndromes

8

Az 5q31 kromoszóma régió funkcionális variánsai: kapcsolat poligénes betegségek és a karnitin rendszer között. = Functional variants of the 5q31 chromosome region: connections between polygenic diseases and the carnitine system.

Az 5q31-es kromoszóma régióra nem véletlenül esett a választás: korábban is, jelenleg is olyan régiót jelenít meg az említett szakasz, melyben egyrészt megtalálható a magas affinitású plasmalemmalis karnitin transzporter génje, ezen túlmenően, itt található egy olyan cluster, ami a gyulladásos bélbetegségek (IBD) bizonyos hajlamosító génjeit tartalmazza, de ez a citokin cluster hordoz hajlamosító géneket rheumatoid arthritis kialakulása irányában is. A mai napig megválaszolatlan kérdés: lehet valamilyen kapcsolat a karnitin metabolizmusa, és az említett poligénes betegségek kialakulása között? Kutatásaink során vizsgáltuk a karnitin észretek spektrumának alakulását bizonyos állapotokban, jelentős biobank rendszert hoztunk létre, melyek segítségével a Crohn betegség, az ulcerítv colitis, valamint a rheumatiod arthrtistis hazai populációs mintáiban fellelhető specifikus hajlamosító avagy védő génjeit tanulmányoztuk. Vizsgáltuk a triglicerid metabolizmusban szerepet játszó genetikai variánsokat, ezen gének esetleges hajlamosító avagy védő természetét különböző cerebrovasculáris betegségekben, mint a különböző stroke típusok. Az 5q31-es régió mint az egész kromoszómakészlet egy része jelent meg egy array alapú populációgenetikai tanulmányunkban, melyben a hazánkban élő Roma népességmintákat használtuk fel populáció eredet tanulmányozására, próbáltuk meg elhelyezni a Roma genetikai sajátosságokat az indiai populációs tengelyen (Indan cline). | The selection of 5q31 chromosome region was not just a coincidence: as it was believed previously and nowadays as well, this region contains either the gene of the high affinity plasmalemmal carnitine transporter, moreover, a cluster can elso be found here in this region that exhibit susceptibility for inflammatory bowel diseases (IBD), and this cytosine cluster also contains certain genes of rheumatoid arthritis susceptibility or protection. The question is still unanswered: is there any relationship between the metabolism of the carnitine and the development of these polygenic diseases? We investigated the carnitine ester spectrums under different physiological and pathological conditions, and also created significant biobanks to aim the research of the Crohn's disease, ulcerative colitis, and rheumatoid arthritis susceptibility and protection genes in specific Hungarian cohorts. We studied selected genetic variants and minor alleles influencing the metabolism of triglycerides, their risk-conferring or protecting nature for cerebrovascular diseases, like for different subtypes of stroke. The 5q31 region was just a part of the whole human genome in an array based population genetic study of us, in which we investigated the origin of the Hungary living Roma populations, reconstructing their possible Indian origin, fitting their data to the Indian cline

Populációgenetikai paraméterek, tenyészértékek, fenotípusos és genetikai trendek limousin tehenek első ellési életkorára

Some environmental effects, population genetic parameters, breeding value of Limousin breeding bulls, also phenotypic and genetic trends in the age at first calving (AFC) of cows between 1992 and 2013 were estimated. Data were served by the Limousin and Blonde d’Aquitaine Breeders Association, in Hungary. The study was extended to three herds and 1157 cows. GLM method was used for the study of different effects, the BLUP animal model for estimation of population genetic parameters and breeding values (BV), and one-way linear regression analysis for trend calculations. The overall mean value of the AFC was estimated to be 34.7±0.4 months. The contribution of the evaluated factors to the phenotype was as follows: herd 73.51%, birth year of cow 13.02%, sire 6.74%, birth season of cow 1.62%. The heritability of AFC proved to be low (h2 = 0.08±0.07 and h2 = 0.01±0.04). There were relatively small differences in the estimated BV of the studied sires for the AFC. Based on the phenotypic trend calculation, the AFC of cows decreased by an average of 0.33 months per year, however no significant change was found in the genetic trend during the study period.A Szerzők a Limousin és Blonde d’Aquitaine Tenyésztők Egyesületének országos adatbázisát felhasználva néhány környezeti tényező hatását vizsgálták limousin tehenek első ellési életkorára vonatkozóan 1992 és 2013 között. A munka során az első elléskori életkor populációgenetikai paramétereit, a tenyészbikák tenyészértékét, valamint a tulajdonság fenotípusos és genetikai trendjét is megbecsülték. A munkát három nagy tehénlétszámmal rendelkező tenyészetre és 1157 tehénre terjesztették ki. A környezeti tényezők hatásának vizsgálatára GLM (univariate analysis of variance) eljárást, a populációgenetikai paraméterek és tenyészértékek meghatározására BLUP egyedmodellt, a fenotípusos és genetikai trend számításához egytényezős lineáris regresszió analízist használtak. Az első ellési életkor átlaga 34,7±0,4 hónap volt. A környezeti tényezők szerepe a fenotípus kialakításában a következőképp alakult: tenyészet 73,51%, születési év 13,02%, apa 6,74%, születési évszak 1,62%. Az első elléskori életkor tulajdonság öröklődhetősége kicsi volt (h2 = 0,08±0,07 and h2 = 0,01±0,04). A tenyészbikák első ellési életkor tulajdonságra becsült tenyészértéke között meglehetősen kicsi különbségeket találtak. A fenotípusos trendszámítás eredményei alapján a vizsgált időszakban a limousin tehenek első ellési életkora évenként 0,33 hónappal csökkent. A genetikai trendszámítás eredményei nem jeleztek érdemi változást a vizsgált tulajdonság átlagos tenyészértékének évenkénti alakulásában

Identification of SLC22A5 Gene Mutation in a Family with Carnitine Uptake Defect

Primary systemic carnitine deficiency is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the SLC22A5 gene on chromosome 5q31. The most common presentations are in infancy and early childhood with either metabolic decompensation or cardiac and myopathic manifestations. We report a case of 9-year-old boy with dysmorphic appearance and hypertrophic cardiomyopathy. Tandem MS spectrometry analysis was compatible with carnitine uptake defect (CUD). His sister had died due to sudden infant death at 19 months. His second 4-year-old sister’s echocardiographic examination revealed hypertrophic cardiomyopathy, also suffering from easy fatigability. Her tandem MS spectrometry analyses resulted in CUD. We sequenced all the exons of the SLC22A5 gene encoding the high affinity carnitine transporter OCTN2 in the DNA. And one new mutation (c.1427T>G → p.Leu476Arg) was found in the boy and his sister in homozygous form, leading to the synthesis of an altered protein which causes CUD. The parent’s molecular diagnosis supported the carrier status. In order to explore the genetic background of the patient’s dysmorphic appearance, an array-CGH analysis was performed that revealed nine copy number variations only. Here we report a novel SLC22A5 mutation with the novel hallmark of its association with dysmorphologic feature

Differences in Circulating Carnitine Status of Preterm Infants Fed Fortified Human Milk or Preterm Infant Formula

Objective:The aim of the study was to compare plasma carnitine profiles in fortified human milk (HM)-fed preterm infants or formula-fed preterm infants.Methods:Plasma acylcarnitine concentrations were determined in 20 formula-fed and 18 HM-fed preterm infants (birth weights between 1000 and 2200 g) by isotope dilution ESI MS/MS technique on study days 0, 14, and 28.Results:Concentrations of free carnitine (FC) and different acylcarnitines did not change during the 4 weeks of the study in infants fed HM. In contrast, in infants fed formula FC increased markedly (day 0: 29.989 16.646] mol/L, median interquartile range], day 14: 43.972 8.455], P<0.05) along with increases of short-chain esters (C2 day 0: 5.300 3.272], day 14: 6.773 2.127], P<0.05; C3 day 0: 0.070 0.059], day 14: 0.110 0.069], P<0.05). In contrast, some medium-chain (C8:1, C12) and long-chain esters (C14, C16) decreased significantly in infant formula by day 14, whereas FC and C2 and C3 esters increased further by day 28 (FC: 47.672 14.753], C2: 7.430 4.688], C3: 0.107 0.047]).Conclusions:The altered carnitine ester profile likely reflects active involvement of the carnitine molecule in the buffering, metabolism, and elimination of nonphysiological acyl moieties

A nagyobb méretű géndeletiók jelentősége a sclerosis tuberosa diagnosztikájában: az első magyar esetek bemutatása | Importance of gross deletions in the diagnosis of tuberous sclerosis complex: the first Hungarian cases

Absztrakt: A sclerosis tuberosa nagyfokú fenotípusos heterogenitást mutató ritka betegség, jellemző tünete a multiplex hamartomák megjelenése különböző szervekben. Autoszomális domináns öröklődésmenetet mutat, hátterében két génnek, a TSC1-nek, illetve a TSC2-nek a mutációi állnak. Jelen közleményünkben két fiú, illetve két középkorú nőbeteg esetét mutatjuk be, akiknél a TSC1/TSC2 génben Sanger-szekvenálással kóroki eltérést nem tudtunk igazolni, azonban a multiplex ligatiofüggő próba amplifikációjával különböző méretű deletiókat igazoltunk a TSC2 különböző régióiban. Valamennyi beteg hordozza a betegség jellegzetes vezető klinikai tüneteit, azonban az egyéni fenotípusos variabilitásuk rendkívüli módon különbözik. Közleményünkkel a nagyobb méretű géndeletiók relatív gyakori előfordulására hívjuk fel a figyelmet. Orv Hetil. 2017; 158(30): 1188–1194. | Abstract: Tuberous sclerosis complex is a rare disease with high phenotypic heterogeneity, characterized by the appearance of multiplex hamartomas in the different organs. The disease is inherited by autosomal dominant manner, due to the mutations of two genes: the TSC1 or the TSC2. In this publication we present the cases of two young male and two middle-aged female patients, where pathogenetic differences of TSC1/TSC2 could not be verified by Sanger sequencing. However, multiplex ligation-dependent probe amplification confirmed different sizes of deletions in different regions of the TSC2 gene. All patients carry the typical clinical signs of the disease. However, the individual phenotypic variability is very different. With this manuscript, we would like to draw attention to the relative frequent rate of gross gene deletions. Orv Hetil. 2017; 158(30): 1188–1194

De novo SCN1A géndeletio terápiarezisztens Dravet-szindrómában

A Dravet-szindróma vagy régebbi nevén súlyos csecsemőkori myoclonusos epilepszia igen ritka formája az epilepsziának. Az autoszomális domináns öröklésmenetet mutató kórkép leggyakoribb oka a feszültségfüggő nátriumcsatorna alfa-1 alegységet kódoló SCN1A gén mutációja. Az esetek többségének hátterében de novo pontmutáció áll, azonban néhány betegben a gén kópiaszám-változása figyelhető meg. Az SCN1A gén által kódolt fehérje a neuronalis ingerület kiváltásában és vezetésében játszik szerepet. A génmutációk többsége következtében kialakuló funkcióvesztés a neuronalis hálózat fokozott ingerelhetőségéhez vezet, ami az epilepsziás görcsök kialakulását eredményezi. A szerzők intézetében 2013 óta elérhető az SCN1A gén kópiaszám-változásának (deletio/duplikáció) vizsgálata is a gén teljes szekvenálása mellett. Jelen közleményben egy 7 éves beteg esetét mutatják be, aki 2 éves betegút után került intézetükbe. A molekuláris genetikai vizsgálat, amely de novo SCN1A géndeletiót detektált heterozigóta formában, fényt derített a rendkívül terápiarezisztens görcsök hátterében az SCN1A gén asszociálta monogénes epilepszia szindrómára

Két generációban megfigyelhető mitokondriális DNS A8344G mutáció | A8344G mitochondrial DNA mutation observed in two generations

Absztrakt: Közleményünkben egy 62 éves anya és 41 éves lánya esetét ismertetjük. A mater neurológiai tünetei több évtizede ismertek, lányánál pedig 15 éves kivizsgálás után került sor a betegségdiagnosztizálásra. Intézetünkben a perifériás vérből izolált DNS-mintán indult célzott vizsgálat mitokondriális mutáció irányába. A szekvenciaferogram alapján 90% feletti heteroplazmiát mutató tranzíciót sikerült kimutatni. A klinikai fenotípus kétséget kizáróan egyik esetben sem volt karakterisztikus MERRF-szindrómára; a felnőttkori észlelés mellett a lipomák jelenléte sem típusos. Az évtizeden túli diagnosztikai Odüsszeia itt is arra utal, hogy hazánkban a mitokondriális DNS betegségei még mindig aluldiagnosztizáltak. Orv. Hetil., 2017, 158(12), 468–471. | Abstract: This article presents the case of a 62-year-old mother and her 41-year-old daughter, who have had severe neurological symptoms for a few decades. After a long investigation period the definite diagnosis of MERRF syndrome was confirmed. After DNA isolation from our patient’s blood sample we examined the mitochondrial DNA with direct sequencing. An adenine-guanine substitution was detected in the tRNA gene at position 8344, based on the sequence ferogram the heteroplasmy was over 90%. The clinical phenotype was not clearly characteristic for MERRF syndrome, adult-onset and lipomas are not typical in this disease. In our case report we would like to draw attention to the great phenotypic variation of the mitochondrial diseases and we emphasize that these disorders are underdiagnosed in Hungary even today. Orv. Hetil., 2017, 158(12), 468–471

Population genetic features of calving interval of the Limousin beef cattle breed in Hungary

Variance, covariance components, heritability, breeding values (BV) and genetic trends in calving interval (CI) of the Limousin population in Hungary were evaluated. A total of 3,008 CI data of 779 cows from three herds in 1996–2016 were processed. For influencing effects GLM method, for population genetic parameters and BV estimation BLUP animal model, for trend analyses linear regression was applied. The average CI obtained was 378.8 ± 3.1 days. The variance distribution components of the phenotype were as follow: age of cow at calving 34.30%, season of calving 26.09%, year of calving 23.00%, sire 7.45%, herd 3.23%, sex of calf 0.33% and type of calving 0.30%. The heritability of CI proved to be low (h 2 d = 0.04 ± 0.02 and 0.03 ± 0.02; h 2 m = 0.01 ± 0.02). The repeatability was low ( R = 0.03 ± 0.02). Based on the phenotypic trend calculation, the CI of cows decreased by an average of 0.60 days per year ( R 2 = 0.19; P < 0.05). In case of genetic trend calculation, the average BV of sires in CI increased 0.07 and 0.17 days per year ( R 2 = 0.23 and 0.27; P < 0.05)