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Implicaci贸n de LKB1 en la patog茅nesis y progresi贸n del c谩ncer de pr贸stata.
303 p.El modelo actual de progresi贸n tumoral es asumido como un proceso secuencial en el cual, mediante la acumulaci贸n de alteraciones gen茅ticas y epigen茅ticas, las c茅lulas cancerosas adquieren habilidades capacitadoras. Las quinasas maestras constituyen un potencial mecanismo mediante el cual un 煤nico evento gen茅tico podr铆a reflejarse en m煤ltiples alteraciones en diversas rutas de se帽alizaci贸n. LKB1 es una quinasa maestra que ejerce sus funciones sobre la regulaci贸n del metabolismo, la proliferaci贸n y la polaridad celular. La hip贸tesis formulada y confirmada en esta tesis doctoral plantea que LKB1 act煤a como un gen supresor de tumores en el c谩ncer de pr贸stata. El estudio inmunohistoqu铆mico y transcripcional sobre espec铆menes identific贸 un grupo de tumores de pr贸stata en los que la expresi贸n de LKB1 se encuentra reducida. El modelo transg茅nico condicional muestra que mientras que LKB1 como 煤nica deleci贸n g茅nica no es suficiente para promover el desarrollo tumoral en la pr贸stata, su eliminaci贸n en el contexto de la heterocigosidad del supresor de tumores Pten da lugar a c谩ncer de c茅lulas escamosas metast谩tico y letal. El desarrollo de un sistema de estudio in vitro nos permiti贸 demostrar que LKB1 inhibe la migraci贸n, invasi贸n y el crecimiento independiente de anclaje. Este fenotipo result贸 ser independiente de la actividad quinasa de LKB1 y coherente con la regulaci贸n negativa del oncog茅n CD24. Por 煤ltimo, nos propusimos definir estrategias terap茅uticas eficaces en tumores de pr贸stata deficientes en LKB1. Los resultados confirman el potencial de la fenformina en este contexto y revelan la selectividad de inhibidores de la chaperona HSP90 en c茅lulas LKB1 negativas. En resumen, los resultados obtenidos demuestran la implicaci贸n causal de LKB1 en la supresi贸n del c谩ncer de pr贸stata y abren nuevas estrategias terap茅uticas para aplicar medicina de precisi贸n en base a la expresi贸n de la quinasa