Dioxin receptor adjusts liver regeneration after acute toxic injury and protects against liver carcinogenesis

El receptor de hidrocarburos arilo (AhR) desempeña funciones en la proliferación celular, la diferenciación y la homeostasis de los órganos, incluido el hígado. El agotamiento de AhR induce indiferenciación y pluripotencia en células normales y transformadas. Aquí, los ratones AhR-nulos (AhR - / -) se usaron para explorar si AhR controla la regeneración hepática y la carcinogénesis al restringir la expansión de células similares a tallos y la expresión de genes de pluripotencia. El daño hepático a corto plazo de CCl4 fue más temprano y se reparó de manera más eficiente en los ratones AhR - / - que en los ratones AhR + / +. Las células CK14 + y TBX3 + y las células OCT4 + y NANOG + que expresan pluripotencia se expandieron antes en AhR - / - que en los hígados regeneradores AhR + / +. Las células de la población del lado del tallo (SP) aisladas de los hígados AhR - / - tuvieron una señalización aumentada de β-catenina (β-Cat) con sobreexpresión de Axin2, Dkk1 y Cyclin D1. Curiosamente, β-Cat, Axin2 y Dkk1 también aumentaron durante la regeneración, pero más notablemente en los hígados AhR-nulos. La carcinogénesis hepática inducida por dietilnitrosamina (DEN) produjo carcinomas grandes en todos los ratones AhR - / - pero en su mayoría adenomas premalignos en menos de la mitad de los ratones AhR + / +. El tejido tumoral AhR-nulo, pero no su parénquima no tumoral circundante, tenía sobreexpresión de β-Cat y Axin2 nuclear. Sin embargo, OCT4 y NANOG se expresaron de manera similar en las lesiones AhR + / + y AhR - / -. Sugerimos que la AhR puede servir para ajustar la reparación del hígado y para bloquear la tumorigénesis mediante la modulación de células similares al tallo y la señalización de β-Cat.The aryl hydrocarbon receptor (AhR) has roles in cell proliferation, differentiation and organ homeostasis, including the liver. AhR depletion induces undifferentiation and pluripotency in normal and transformed cells. Here, AhR-null mice (AhR−/−) were used to explore whether AhR controls liver regeneration and carcinogenesis by restricting the expansion of stem-like cells and the expression of pluripotency genes. Short-term CCl4 liver damage was earlier and more efficiently repaired in AhR−/− than in AhR+/+ mice. Stem-like CK14 + and TBX3 + and pluripotency-expressing OCT4 + and NANOG + cells expanded sooner in AhR−/− than in AhR+/+ regenerating livers. Stem-like side population cells (SP) isolated from AhR−/− livers had increased β-catenin (β-Cat) signaling with overexpression of Axin2, Dkk1 and Cyclin D1. Interestingly, β-Cat, Axin2 and Dkk1 also increased during regeneration but more notably in AhR-null livers. Liver carcinogenesis induced by diethylnitrosamine (DEN) produced large carcinomas in all AhR−/− mice but mostly premalignant adenomas in less than half of AhR+/+ mice. AhR-null tumoral tissue, but not their surrounding non-tumoral parenchyma, had nuclear β-Cat and Axin2 overexpression. OCT4 and NANOG were nevertheless similarly expressed in AhR+/+ and AhR−/− lesions. We suggest that AhR may serve to adjust liver repair and to block tumorigenesis by modulating stem-like cells and β-Cat signaling.• Ministerio de Economía y Competitividad. Proyecto SAF2014-51813-R (I+D+i), para Pedro María Fernández Salguero • Junta de Extremadura. Proyecto Ayudas GR15008 e IB16210, para Pedro María Fernández Salguero • Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), Instituto Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad de España (RD12 / 0036/0032), para Pedro María Fernández Salguero • Ministerio de Economía y Competitividad. Ayuda para Nuria Moreno Marín • Junta de Extremadura. Ayuda para Antonio Morales Hernández • Junta de Extremadura. Ayuda para Eva María Barrasa Ardila • Junta de Extremadura. Ayuda para Beroé Paniagua Quiñones • Todos las ayudas españolas son copatrocinadas por el Programa FEDER, de la Unión EuropeapeerReviewe

Lung regeneration after toxic injury is improved in absence of dioxin receptor

Evidencias experimentales recientes de sistemas celulares y modelos animales de mamíferos y no mamíferos resaltan funciones novedosas para el hidrocarburo arilo / receptor de dioxinas (AhR) en el mantenimiento de la diferenciación celular y la homeostasis tisular. En particular, el agotamiento de AhR estimula un fenotipo indiferenciado y pluripotente probablemente asociado a una transición mesenquimática en las células epiteliales y al aumento de la tumorigénesis primaria y la metástasis en el melanoma. En este trabajo, hemos utilizado un modelo pulmonar de regeneración epitelial para investigar si AhR regula la reparación adecuada del tejido mediante el ajuste de la expansión de células similares a tallos no diferenciados. Los ratones AhR-nulos desarrollaron una reparación más rápida y eficiente del epitelio bronquial pulmonar sobre la lesión por naftalina que requirió un aumento de la proliferación celular y la activación más temprana de precursores de células como Clara, basales y neuroepiteliales de tallo. Aumento del contenido basal de las células Sca1 + / CD31− / CD4− y en las células que expresan factores de pluripotencia. NANOG y OCT4 también podrían mejorar la reepitelización en los pulmones AhR-nulos. La respuesta reducida de los pulmones AhRdeficientes a la represión de Sonic Hedgehog (Shh) poco después de la lesión también puede ayudar a mejorar su reparación del epitelio bronquiolar. Estos resultados apoyan el papel de AhR en la respuesta regenerativa contra las toxinas y abren la posibilidad de modular su nivel de activación para favorecer la recuperación de las lesiones causadas por contaminantes ambientales.Recent experimental evidences fromcellular systems and frommammalian and non-mammalian animal models highlight novel functions for the aryl hydrocarbon/dioxin receptor (AhR) in maintaining cell differentiation and tissue homeostasis. Notably, AhR depletion stimulates an undifferentiated and pluripotent phenotype likely associated to a mesenchymal transition in epithelial cells and to increased primary tumorigenesis and metastasis in melanoma. In thiswork,we have used a lungmodel of epithelial regeneration to investigate whether AhR regulates proper tissue repair by adjusting the expansion of undifferentiated stem-like cells. AhR-null mice developed a faster and more efficient repair of the lung bronchiolar epithelium upon naphthalene injury that required increased cell proliferation and the earlier activation of stem-like Clara, Basal and neuroepithelial cells precursors. Increased basal content inmultipotent Sca1+/CD31−/CD4− cells and in cells expressing pluripotency factorsNANOGandOCT4 could also improve re-epithelialization in AhR-null lungs. The reduced response of AhRdeficient lungs to Sonic Hedgehog (Shh) repression shortly after injurymay also help their improved bronchiolar epithelium repair. These results support a role for AhR in the regenerative response against toxins, and open the possibility of modulating its activation level to favor recovery from lesions caused by environmental contaminants.• Ministerio de Economía y Competitividad y Fondos FEDER. Proyecto SAF2014-51813-R (I+D+i), para Pedro María Fernández Salguero • Junta de Extremadura y Fondos FEDER. Ayudas GR15008 y IB16210 • Junta de Extremadura. Ayuda para Antonio Morales Hernández • Ministerio de Economía y Competitividad y Fondos FEDER. Ayudas para Nuria Moreno Marín y Ana Nacarino Palma • Junta de Extremadura y Fondos FEDER. Ayuda Beroe Paniagua QuiñonespeerReviewe

PiRNA-associated proteins and retrotransposons are differentially expressed in murine testis and ovary of aryl hydrocarbon receptor deficient mice

Previous studies suggested that the aryl hydrocarbon receptor (AhR) contributes to mice reproduction and fertility. However, the mechanisms involved remain mostly unknown. Retrotransposon silencing by Piwi-interacting RNAs (piRNAs) is essential for germ cell maturation and, remarkably, AhR has been identified as a regulator of murine B1-SINE retrotransposons. Here, using littermate AhR+/+ and AhR-/- mice, we report that AhR regulates the general course of spermatogenesis and oogenesis by a mechanism likely to be associated with piRNA-associated proteins, piRNAs and retrotransposons. piRNA-associated proteins MVH and Miwi are upregulated in leptotene to pachytene spermatocytes with a more precocious timing in AhR-/- than in AhR+/+ testes. piRNAs and transcripts from B1-SINE, LINE-1 and IAP retrotransposons increased at these meiotic stages in AhR-null testes. Moreover, B1-SINE transcripts colocalize with MVH and Miwi in leptonema and pachynema spermatocytes. Unexpectedly, AhR-/- males have increased sperm counts, higher sperm functionality and enhanced fertility than AhR+/+ mice. In contrast, piRNA-associated proteins and B1-SINE and IAP-derived transcripts are reduced in adult AhR-/- ovaries. Accordingly, AhR-null female mice have lower numbers of follicles when compared with AhR+/+ mice. Thus, AhR deficiency differentially affects testis and ovary development possibly by a process involving piRNA-associated proteins, piRNAs and transposable elements.Trabajo financiado por: Ministerio de Ciencia e Innovación. Ayuda BFU2011-22678 para Pedro María Fernández Salguero Ministerio de Economía y Competitividad. Ayuda SAF2014-51813-R para Pedro María Fernández Salguero Junta de Extremadura. Ayuda GR15008, para Pedro María Fernández Salguero Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), Instituto Carlos III y Ministerio de Economía y Competitividad (RD12/0036/0032). Trabajos de laboratorio de Pedro María Fernández Salguero Ministerio de Economía y Competitividad. Ayuda AGL2013-43211-R, para Fernando Juan Peña Vega Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), Instituto Carlos III. Ayuda para Eva María Rico Leo Ministerio de Economía y Competitividad. Ayuda para Francisco Javier González Rico Junta de Extremadura. Ayuda para Eva María Barrasa Ardila Ministerio de Educación, Cultura y Deportes. Beca de Formación de Personal de Investigación, para Nuria Moreno Marín Ministerio de Educación, Cultura y Deportes. Beca FPU13/03991, de Formación de Profesorado Universitario, para Patricia Martín Muñoz Ministerio de Economía y Competitividad. Beca Juan de la Cierva IJCI-2014-21671, para Cristina Ortega Ferrusola Ministerio de Economía y Competitividad, Beca BFU2014-59307-R, para Alberto M. Pendás y Elena Llano Cuadro MEIONet, Junta de Castilla y León y el Programa de Fondeos FEDER, de la Unión EuropeapeerReviewe