Pharmakokinetik und Metabolismus von Erlotinib nach Single- und Multiple-Dose

Das Pankreaskarzinom zählt zu den bösartigsten Tumorarten. 2005 wurden in Österreich insgesamt 1318 Todesfälle verzeichnet, davon 650 Männer und 688 Frauen. Die Diagnose erfolgt für eine erfolgreiche Therapie meist zu spät. Das liegt vor allem an den uncharakteristischen und sich oft über Monate entwickelnden Symptomen. Die vorliegende Arbeit bietet einen interessanten Überblick über die Konzentrationsverläufe von Erlotinib und seinen Metaboliten OSI-420. Es wurden 100 mg/Tag peroral verabreicht. Es konnte keine Kumulation beobachtet werden, dies ist vor allem bei kontinuierlicher Verabreichung klinisch relevant. Der Hauptmetabolit OSI-420 wird zu rund 2-10 % (bezogen auf die Plasmakonzentration von Erlotinib) gebildet. Die gewonnen Daten stimmen mit der aktuellen Literatur überein und sind somit sehr aussagekräftig. Das bedeutet, dass im Falle der Therapie eines Pankreaskarzinoms keine Änderung der Erlotinib–Pharmakokinetik zu beobachten ist. Weiters ist trotz der geringen Anzahl der Patienten, eine Interaktion mit Arzneistoffen der Prä- oder Co- Medikation nicht erkennbar

Preclinical pharmacokinetics of new bicycloheptyl-anellated naphthoquinone derivatives

Die steigende Progression der Antibiotikaresistenzen erhöht den Bedarf zur Entwicklung neuer anti-infektiöser Verbindungen. Eine gezielte Forschung im Bereich antibakterieller Arzneistoffe ist deshalb von steigender Relevanz. Sowohl pharmakologische als auch pharmakokinetische Eigenschaften eines Arzneistoffkandidaten spielen eine tragende Rolle bei der Evaluierung der geeigneten Dosis und damit der Vermeidung von Toxizitäten. In Rahmen dieser Arbeit wurden unter anderem die Protein-, intestinale- und mikrosomale Bindung von 31 neuen bicycloheptyl anellierten Naphthoquinonen, welche antibakterielle Eigenschaften zeigen, untersucht. Für diese Untersuchungen wurde das in-vitro TRANSILXL System verwendet. Im Allgemeinen betrug die Plasma-Protein-Bindung 85–99%, hauptsächlich gebunden an humanem Serum Albumin mit einem Verteilungsvolumen von etwa 1.9 L/kg. Zusätzlich wurden auch Zellkulturstudien zur Ermittlung der metabolischen Stabilität mit dem Lead Compound CPD11 und CPD22, einem Prodrug von CPD11, durchgeführt. Die erfassten Hepatozyten-Daten zeigten, dass diese Wirkstoffklasse womöglich metabolisch instabil ist. Schließlich wurden pharmakokinetische Voruntersuchungen an Ratten und Mäusen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die untersuchten Arzneistoffe mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 45 bis 55 min rasch aus dem Blut eliminiert wurden. Eine weitere Versuchsreihe zur Untersuchung der in-vitro und in-vivo Permeabilität von CPD11 durch die Haut wurde ebenfalls durchgeführt. Die Ergebnisse der beiden Untersuchungsreihen stimmten miteinander überein und zeigten, dass CPD11 nicht systemisch durch die Haut über eine Plasmakonzentration höher als 0.07 µg/mL resorbiert wurde. Zusammenfassend wird dringend empfohlen die Verbindungen chemisch zu modifizieren um die Wasserlöslichkeit und Stabilität zu steigern und damit die hohe Plasma-Protein-Bindungsrate und das Verteilungsvolumen sowie auch die metabolischen Stabilität zu verbessern.The emergence of antibiotic resistance has increased the need to develop new anti-infective compounds. Targeted research activities in the field of antibacterial compounds are therefore of growing relevance. The pharmacological properties of a drug candidate, along with its pharmacokinetic parameters, play an important role in determining the proper dose to avoid toxicity. Therefore, determinations of ADMET parameters along with preliminary pharmacokinetic studies are an essential part of preclinical drug development. In this investigation, the protein, intestinal and microsomal binding of 31 new bicycloheptyl anellated naphthoquinones showing antibacterial activity was reported. The in vitro TRANSILXL system was used for this research, which allows the binding characteristics of compounds to be accurately described. In general, the plasma protein binding was 85-99%, mainly bound to human serum albumin, and the volume of distribution was predicted to be approximately 1.9 L/kg. Furthermore, metabolic stability studies were performed with the lead compound CPD11 and with CPD22, which is a prodrug of CPD11. In hepatocytes, this class of compounds appeared to be metabolically unstable. Finally, preliminary pharmacokinetic studies were conducted in rats and mice. The results showed that the drugs were eliminated rapidly from the blood with an elimination half-life of approximately 45 to 55 min. Another set of experiments was performed to determine the in vitro and in vivo permeability of CPD11 through the skin in case the drug is considered for topical applications. The results were coherent with each other, showing no systemic resorption of CPD11 through the skin with a plasma concentration higher than 0.07 µg/mL (= LOQ). Eventually, to decrease the high protein binding rates and distribution volumes as well as to improve the metabolic stability, it is strongly recommended to chemically modify the compounds to improve their aqueous solubility and stability

Monitoring of erlotinib in pancreatic cancer patients during long-time administration and comparison to a physiologically based pharmacokinetic model

Purpose: In this study, a therapeutic drug monitoring (TDM) of erlotinib in pancreatic cancer patients was performed over 50 weeks to reveal possible alterations in erlotinib plasma concentrations. Additionally, a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was created to assess such variations in silico. Methods: Patients with advanced pancreatic cancer received a chemotherapeutic combination of 100 mg erlotinib q.d., 500–900 mg capecitabine b.d. and 5 mg/kg bevacizumab q.2wks. Samples were analyzed by HPLC and the results were compared to a PBPK model, built with the software GastroPlus™ and based on calculated and literature data. Results: The erlotinib plasma concentrations did not show any accumulation, but displayed a high inter-patient variability over the whole investigated period. Trough plasma concentrations ranged from 0.04 to 1.22 µg/ml after day 1 and from 0.01 to 2.4 µg/ml in the long-term assessment. 7% of the patients showed concentrations below the necessary activity threshold of 0.5 µg/ml during the first week. The impact of some co-variates on the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0–24 were shown in a PBPK model, including food effects, changes in body weight, protein binding or liver function and the concomitant intake of gastric acid reducing agents (ARAs). Conclusion: This study presents the approach of combining TDM and PBPK modeling for erlotinib, a drug with a high interaction potential. TDM is an important method to monitor drugs with increased inter-patient variability, additionally, the PBPK model contributed valuable insights to the interaction mechanisms involved, resulting in an effective combination from a PK perspective to ensure a safe treatment.© The Author(s) 201