RSPO3 expands intestinal stem cell and niche compartments and drives tumorigenesis

Objective The gross majority of colorectal cancer cases results from aberrant Wnt/ß-catenin signalling through adenomatous polyposis coli (APC) or CTNNB1 mutations. However, a subset of human colon tumours harbour, mutually exclusive with APC and CTNNB1 mutations, gene fusions in RSPO2 or RSPO3, leading to enhanced expression of these R-spondin genes. This suggested that RSPO activation can substitute for the most common mutations as an alternative driver for intestinal cancer. Involvement of RSPO3 in tumour growth was recently shown in RSPO3-fusion-positive xenograft models. The current study determines the extent into which solely a gain in RSPO3 actually functions as a driver of intestinal cancer in a direct, causal fashion, and addresses the in vivo activities of RSPO3 in parallel. Design We generated a conditional Rspo3 transgenic mouse model in which the Rspo3 transgene is expressed upon Cre activity. Cre is provided by cross-breeding with Lgr5-GFP-CreERT2 mice. Results Upon in vivo Rspo3 expression, mice rapidly developed extensive hyperplastic, adenomatous and adenocarcinomatous lesions throughout the intestine. RSPO3 induced the expansion of Lgr5+ stem cells, Paneth cells, non-Paneth cell label-retaining cells and Lgr4+ cells, thus promoting both intestinal stem cell and niche compartments. Wnt/ß-catenin signalling was modestly increased upon Rspo3 expression and mutant Kras synergised with Rspo3 in hyperplastic growth. Conclusions We provide in vivo evidence that RSPO3 stimulates the crypt stem cell and niche compartments and drives rapid intestinal tumorigenesis. This establishes RSPO3 as a potent driver of intestinal cancer and proposes RSPO3 as a candidate target for therapy in patients with colorectal cancer harbouring RSPO3 fusions

Еволюція топоформанта -щина в слов’янських мовах та його рефлекси в реґіональній історичній ойконімії

У статті автор на широкому географічно-історичному тлі простежує еволюцію топоформанта -щина в слов'янській топонімії детально аналізує рефлекси цього суфікса в реґіональній історичній ойконімії на прикладі дев'яти назв (і 12-ти мікроойконімних варіантів) населених пунктів Галицької та Львівської земель Руського воєводства із подальшим встановленням їхньої етимологи.В статье автор на широком географическо-историческом фоне прослеживает эволюцию топонимического форманта -щина в славянской топонимии детально анализирует рефлексы этого суффикса в региональной исторической ойконимии на примере девяти названий (с 12-ю микроойконимными вариантами) населенных пунктов Галицкой и Львовской земель Русского воеводства с последующим установлением их этимологии.The author traces the evolution of topoformant -schyna on the basis of historical and geographical studies in Slavic Toponymy. Reflexes of the suffix are analyzed in regional historical oykonymy in 12 toponyms (and their 12 microokonymic variants) of villages and towns of Halych and Lviv Lands of Ruske Woyewodstwo. Their etymology is also analysed

Intraoperative Assessment of the Resection Specimen Facilitates Achievement of Adequate Margins in Oral Carcinoma

Background: Inadequate resection margins in oral cavity squamous cell carcinoma have an adverse effect on patient outcome. Intraoperative assessment provides immediate feedback enabling the surgeon to achieve adequate resection margins. The goal of this study was to evaluate the value of specimen-driven intraoperative assessment by comparing the margin status in the period before and the period after the introduction of specimen-driven assessment as a standard of care (period 2010–2012 vs period 2013–2017). Methods: A cohort of patients surgically treated for oral squamous cell carcinoma at the Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, between 2010–2012 was studied retrospectively and compared to results of a prospectively collected cohort between 2013–2017. The frequency, type and results of intraoperative assessment of resection margins were analyzed. Results: One hundred seventy-four patients were included from 2010–2012, 241 patients were included from 2013–2017. An increase in the frequency of specimen-driven assessment was seen between the two periods, from 5% in 2010–2012 to 34% in 2013–2017. When performing specimen-driven assessment, 16% tumor-positive resection margins were found in 2013–2017, compared to 43% tumor-positive resection margins overall in 2010–2012. We found a significant reduction of inadequate resection margins for specimen-driven intraoperative assessment (p < 0.001). Also, tumor recurrence significantly decreased, and dise

Genetic loci influencing kidney function and chronic kidney disease

Using genome-wide association, we identify common variants at 2p12-p13, 6q26, 17q23 and 19q13 associated with serum creatinine, a marker of kidney function (P = 10 10 to 10 15). Of these, rs10206899 (near NAT8, 2p12-p13) and rs4805834 (near SLC7A9, 19q13) were also associated with chronic kidney disease (P = 5.0 × 10 5 and P = 3.6 × 10 4, respectively). Our findings provide insight into metabolic, solute and drug-transport pathways underlying susceptibility to chronic kidney disease

Ground-penetrating radar profiling on embanked floodplains

Management of the Dutch embanked floodplains is of crucial interest in the light of a likely increase of extreme floods. One of the issues is a gradual decrease of floodwater accommodation space as a result of overbank deposition of mud and sand during floods. To address this issue, sediment deposits of an undisturbed embanked floodplain near Winssen along the river Waal were studied using ground-penetrating radar (GPR). A number of radar facies units were recognized. Boreholes were used to relate radar facies units to sedimentary facies and to determine radar velocity. The GPR groundwave is affected by differences in moisture and texture of the top layer and probably interferes with the first subsurface reflector. The architectural elements recognized in the GPR transects confirm earlier reported insights on human-influenced river behaviour. This is testified in the development of sand bars during flood regimes that are probably more widespread than previously established

Ground-penetrating radar profiling on embanked floodplains

Management of the Dutch embanked floodplains is of crucial interest in the light of a likely increase of extreme floods. One of the issues is a gradual decrease of floodwater accommodation space as a result of overbank deposition of mud and sand during floods. To address this issue, sediment deposits of an undisturbed embanked floodplain near Winssen along the river Waal were studied using ground-penetrating radar (GPR). A number of radar facies units were recognized. Boreholes were used to relate radar facies units to sedimentary facies and to determine radar velocity. The GPR groundwave is affected by differences in moisture and texture of the top layer and probably interferes with the first subsurface reflector. The architectural elements recognized in the GPR transects confirm earlier reported insights on human-influenced river behaviour. This is testified in the development of sand bars during flood regimes that are probably more widespread than previously established

Geoarcheologisch onderzoek naar de fundamenten van de korenmolen die gestaan heeft op de locatie Dorpsstraat 603 in Assendelft

Door Deltares zijn geofysische metingen verricht naar het mogelijk voorkomen van restanten van de oude korenmolen De Blijdschap (of ook wel Molen van Terra genoemd) op het terrein aan de Dorpsstraat 603 te Assendelft. Deze molen heeft daar tot in het begin van de 20e eeuw (1907) gestaan waarna hij gesloopt is. De molen was van oorsprong zeer oud. Uit schriftelijke bronnen is bekend dat reeds voor 1441 op het perceel aan de Dorpsstraat 603 een molen gestaan heeft. Doel van het geofysisch onderzoek was het vaststellen of er nog fundamenten van de molen in de ondiepe ondergrond aanwezig waren, en of er mogelijk binnen het betreffende perceel zich nog oude, dichtgestorte greppels (of sloten) gevonden. Het uitgevoerde geofysisch onderzoek bestond uit magnetische en grondradar metingen. De geofysische meetresultaten (patronen of anomalieën) zijn in het veld met behulp van handboringen getoetst om daarmee de archeologische betekenis van deze meetresultaten te kunnen vaststellen. De conclusie van het onderzoek is dat uit de geofysische metingen concentrische of stervormige patronen naar voren komen op de locatie van de voormalige molen De Blijdschap. Met handboringen is aangetoond dat op deze locaties concentraties van heterogeen bouwmateriaal voorkomt, in de top van het veen, tot een diepte van maximaal 50 cm beneden (voormalig) maaiveld. Op basis van dit onderzoek kan worden gesteld dat er op het terrein hoogst waarschijnlijk geen intacte fundamenten van de molen meer voorkomen hetgeen suggereert dat deze bij de sloop van de molen eveneens zijn weggebroken. In het geval er nog resten aanwezig zijn, dan zijn ze – op basis van de geofysische patronen – minder dan een halve meter bij een halve meter groot. Er zijn op de geofysische beelden geen patronen te herkennen die duiden op de aanwezigheid van dichtgegooide sloten of greppels op het onderzochte terrein

Geoarcheologisch vooronderzoek met behulp van georadaropnamen en Begemann steekboringen

In dit rapport worden de resultaten van het prospectief geoarcheologisch veldonderzoek beschreven dat in het voorjaar van 2011 is uitgevoerd binnen het plangebied Zuiderloo (gemeente Heiloo). Het onderzoek is uitgevoerd op twee deellocaties binnen het plangebied, namelijk de uitwerkingsplekken UWP1 en UWP2. Van uitwerkingsplek UWP 1 is alleen voor het noordelijk deelgebied (UWP 1 –Zevenhuizerlaan) prospectief veldonderzoek uitgevoerd. Het zuidelijk deel van uitwerkingsplek UWP 1 was reeds archeologisch onderzocht doormiddel van proefsleuven (2008) en een definitieve opgraving in het voorjaar van 2009 en het voorjaar van 2011. Ook in het uitwerkingsplekgebied UWP 2 is in het voorjaar 2011 al een beperkt proefsleufonderzoek uitgevoerd en de geoarcheologische onderzoeksresultaten zijn meegenomen in deze rapportage. Het uitgevoerde archeologisch onderzoek in het plangebied Zuiderloo heeft veel informatie opgeleverd over de geologische laagopbouw tot maximaal 3 m onder maaiveld in dit gebied. Het prospectief veldonderzoek in het gebied UWP 1– Zevenhuizerlaan en UWP 2 is uitgevoerd met behulp van georadaropnamen. De reflecties van de georadar metingen in het deelgebied UWP 1 – Zevenhuizerlaan zijn geologisch geïnterpreteerd op basis van de zuidelijk gelegen archeologische putten. De georadar profielen van UWP 2 zijn geïnterpreteerd aan de hand van de proefsleufinformatie uit 2011 en de 7 hoogkwalitatieve Begemann steekboringen. Met de georadar profielen is een ruimtelijk beeld verkregen van de opbouw van de (duin)ondergrond zoals duinkopjes en duinvalleien (depressies). Met ongestoorde, hoog kwalitatieve steekboringen in WP 2 is vastgesteld of bodemlagen in de duinzanden archeologisch (of subrecent) verstoord zijn of niet. De ruimtelijke patronen zijn weergegeven als in kaartraders, bijvoorbeeld de verbreiding van de subrecente verstoring in UWP 1 – Zevenhuizerlaan of in een 3D ondergrond model. Aan de hand van het veldonderzoek en de bestaande geogenetische kennis van het plangebied is voor de uitwerkingsplekken UWP 1 en UWP 2 een verwachtingsmodel opgesteld. Aan de hand van dit ondergrondmodel zijn aanbevelingen gemaakt voor het archeologisch vervolgonderzoek voor de gebieden UWP 1 - Zevenhuizerlaan en UWP 2; basisinformatie voor de op te stellen Programma’s van Eisen (PvE’s) en Plannen van Aanpak (PvA’s) voor het toekomstig archeologisch onderzoek in het plangebeid Zuiderloo. De onderscheiden laageenheden binnen UWP 1 en 2 hebben de volgende archeologische verwachting gekregen: - Eenheid 1. De bouwvoor is in het algemeen dikker dan 0.5 m en is archeologisch niet relevant. Alleen vondstmateriaal in secundaire positie kan aangetroffen worden.Eenheid 2. In de bovenste duinzanden kunnen restanten van een archeologisch omgewerkte laag uit de ijzertijd / Romeinse tijd en uit de middeleeuwse / nieuwe tijd voorkomen. Vooral in het oostelijk deel van UWP 2 is deze archeologie op een diepte van ca. 0.4 en 1.4 m onder de bouwvoor aangetoond (Afb. 16 en 21). Ook in UWP 1- Zevenhuizerlaan kunnen deze sporen worden aangetroffen in laageenheid 2 onder de bouwvoor. - Eenheid 3. Deze bodem-/cultuurlaag uit de midden/late bronstijd komen vooral voor in het deelgebied UWP 1- Zevenhuizerlaan en hebben daar een hoge archeologische verwachting. Duinkopjes – zoals die van de grafheuvel in het opgegraven deel van UWP 1 – komen uit het georadar onderzoek niet naar voren. In uitwerkingsplek UWP 2 is de eenheid 3 niet of nauwelijks ontwikkeld. Locaal is een zwak ontwikkelde laag aangetoond. De archeologische verwachting is voor dit laagniveaus is daarom lager dan in UWP 1 maar waar de laag voorkomt worden Bronstijd sporen niet uitgesloten. - Eenheid 4. De ‘’schone’’ middelste duinzanden hebben een lage archeologische verwachting vanwege het actieve zandtransport bij de vorming. - Eenheid 5. Vroege bronstijd bodemlaag: humeuze / venige bodemlaag, organisch rijke afzetting gelaagd met dunne duinzand laagjes. Archeologie is tot nu toe in deze laageenheid niet gevonden, maar op relatief hoge locaties van eenheid 5 is de aanwezigheid van laat neolithicum / vroege bronstijd archeologie mogelijk. Eenheid 5 ligt relatief hoog in deelgebieden UWP 1 – Zevenhuizerlaan waar eenheid 6 een duinkop vormt. In gebied UWP 2 gaan van oost naar west de eenheden 5 en 6 omhoog. In de middelste zone van UWP 2 heeft de laageenheid heeft de laag een middel hoge verwachting. In het westelijk deel van UWP 2 is de verwachting laag omdat de eenheid 5 daar ontbreekt. In dit gebied ligt de bouwvoor direct op eenheid 6. - Eenheid 6. De ‘’schone’’ onderste duinzanden hebben eveneens een lage archeologische verwachting vanwege het eolisch zandtransport. - Eenheid 7. De strandzanden hebben een lage verwachting omdat ze in een frequent door de zee overstroomd milieu gevormd zijn. Dit rapport onderschrijft het archeologisch advies selectiebesluit uitwerkingsplek 2. De opvatting dat in het oostelijk deel van UWP 2 opgebrachte grond aanwezig is, wordt alleen niet gedeeld. In de onderzochte gebieden UWP 1 en UWP 2 is de bovengrond tot ca. 0.5 m onder maaiveld (of dieper) verstoord. De Begemann steekboringen, genomen in het oostelijk deel van UWP 2, laten deze verstoringsdiepte van de bouwvoor ook zien zonder dat er sprake is van duidelijke ophoging