Bedeutung genetischer thrombophiler Anlagevarianten/ Risikofaktoren für die Erstmanifestation eines Schlaganfalls im Neugeborenenalter und für den neurologischen Verlauf und/ oder thromboembolische Rezidive nach Schlaganfall im Neugeborenenalter: eine systematische Übersicht mit Metaanalyse

Bedeutung genetischer thrombophiler Anlagevarianten/ Risikofaktoren für die Erstmanifestation eines Schlaganfalls im Neugeborenenalter und für den neurologischen Verlauf und/ oder thromboembolische Rezidive nach Schlaganfall im Neugeborenenalter – eine systematische Übersicht mit Metaanalyse Fragestellung: Einzelne aktuelle Fall-Kontroll Studien haben gezeigt, dass thrombophile Anlagevarianten nicht mit einem Risiko für neonatale ischämische Hirninfarkte (AIS = arterial ischemic stroke) assoziiert sind. Eine Verallgemeinerung der Ergebnisse ist bei geringer Aussagekraft durch kleine Patientenzahlen und Zusammenfassung verschiedener Entitäten von kindlichen Schlaganfällen (AIS und Sinus-/ Hirnvenenthrombosen) limitiert. Das Ziel dieser Studie war es, i) den Einfluss thrombophiler Anlagevarianten (IT = inherited thrombophilia) auf einen ersten perinatalen/ neonatalen AIS und auf ii) den klinisch-neurologischen Verlauf sowie die Rezidivhäufigkeit durch eine Metaanalyse von publizierten Beobachtungsstudien abzuschätzen. Methoden: Es wurde eine systematische Suche nach Publikationen in den elektronischen Datenbanken (Medline über PubMed, EMBASE, OVID, Web der Wissenschaft, Cochrane Bibliothek) von 1986 bis August 2019 durchgeführt. Es wurden folgende Daten extrahiert: Publikationsdatum, Studiendesign, Studienland, Anzahl von Patienten und Kontrollpersonen, Alter der betroffenen Neugeborenen, Ethnizität, Schlaganfalltyp (nur AIS), thrombophile Anlagevarianten. Publikationsbias und Heterogenität wurden beurteilt. Odds Ratios (ORs) und 95%-Konfidenzintervalle (95% KI) wurden mit dem Fixed-Effects- oder Random-Effects-Modell berechnet. Es wurde die Inzidenz der häufigsten thrombophilen Anlagevarianten bei Kindern mit Z. n. neonatalem AIS mit Kontrollkohorten verglichen. Bei Fehlen von pädiatrischen Kontrollkohorten wurden populationsbasierte Prävalenzen von thrombophilen Anlagevarianten aus vergleichbaren ethnischen Bevölkerungsgruppen zum Vergleich herangezogen. Ergebnisse: 23 von 113 Studien qualifizierten sich für den Einschluss in die Metaanalyse. n=1027 Patienten und n=2594 Kontrollpersonen konnten verglichen werden. Eine signifikante Heterogenität der Studien wurde weitestgehend ausgeschlossen. Ein Publikationsbias wurde graphisch durch Funnel-Plots ausgeschlossen. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen einem ersten AIS wurde gefunden: Zusammengefasste ORs (Fixed-Effects-Modell) waren wie folgt: Faktor V G1691A (OR/ 95% KI) 2,72/ 2,0 – 3,7; Prothrombin G20210A (OR/ 95% KI) 1,4/ 0,90 – 2,2; MTHFR C677T (OR/ 95% KI) 1,6/ 1,26 – 2,04. 4 von 23 Studien konnten auf den kombinierten Studienendpunkt schlechter Langzeitverlauf/ Rezidivhäufigkeit mit Vorliegen einer thrombophilen Anlagevariante untersucht werden. Bei relevantem Publikationsbias fand sich im Random-Effects-Modell dazu ein signifikanter Zusammenhang (OR/ 95% KI) 5,8/ 1,35 – 24,81. Schlussfolgerung: Das Risiko für das Auftreten eines ersten neonatalen AIS ist für Anlageträger der heterozygoten Faktor V G1691A Mutation und des MTHFR T677T Genotyps erhöht, während Träger der heterozygoten Prothrombin G20210A Variante in der erweiterten Analyse kein signifikant erhöhtes Risiko für die Erstmanifestation eines Schlaganfalls im Neugeborenenalter aufgewiesen haben. Es konnte in der kombinierten Analyse des Langzeitoutcomes ebenfalls eine Assoziation zwischen schlechtem neurologischen Verlauf/ Rezidivhäufigkeit und dem Vorhandensein mindestens einer thrombophilen Anlagevariante nachgewiesen werden

Validation of a predictive model for identifying an increased risk for recurrence in adolescents and young adults with a first provoked thromboembolism

BACKGROUND: To develop and validate a predictive model to determinate patients at increased risk to suffer from recurrence following a first provoked deep vein thrombosis (VTE). METHODS: Predictive variables, i.e. male sex [1 point], inherited thrombophilia (IT) status (none [0 points], single [1 point], combined variants [2 points]), blood group non-0, and age at first VTE onset were included into a risk assessment model, which was derived in 511 patients and then validated in 509 independent subjects. RESULTS: VTE recurrence risk score (maximum 4 points, range 0-3) was below two for patients scored as low-risk (LRS) and ≥2 for patients at high-risk (HRS). Within a median time of 3 years after withdrawal of anticoagulation (AC) recurrence rate in LRG (derivation) was 11.8% versus 26.0% in HRS (p < 0.001). In the validation cohort within 2.2 years the recurrence rate was 9.8% in LRS versus 30.1% in HRS (p < 0.001). In multivariable analysis adjusted for age at first VTE and blood group the recurrent risk in HRS was significantly increased compared with the LRS (derivation: hazard/95% confidence interval: 3.7/1.75-7.91; validation: 4.7/2.24-9.81; combined 5.2/1.92-13.9). Model specificity (sensitivity) was 79.0% (52.0%) in the derivation cohort compared with 78.0% (43.0%) in the validation group. In conclusion, in the prediction model presented here the risk of VTE recurrence was associated with male gender and combined ITs. Based on the negative predictive value calculated the model may identify patients with a first provoked VTE not being at risk for recurrence

Validation of a predictive model for identifying an increased risk for recurrence in adolescents and young adults with a first provoked thromboembolism

BACKGROUND: To develop and validate a predictive model to determinate patients at increased risk to suffer from recurrence following a first provoked deep vein thrombosis (VTE). METHODS: Predictive variables, i.e. male sex [1 point], inherited thrombophilia (IT) status (none [0 points], single [1 point], combined variants [2 points]), blood group non-0, and age at first VTE onset were included into a risk assessment model, which was derived in 511 patients and then validated in 509 independent subjects. RESULTS: VTE recurrence risk score (maximum 4 points, range 0-3) was below two for patients scored as low-risk (LRS) and ≥2 for patients at high-risk (HRS). Within a median time of 3 years after withdrawal of anticoagulation (AC) recurrence rate in LRG (derivation) was 11.8% versus 26.0% in HRS (p < 0.001). In the validation cohort within 2.2 years the recurrence rate was 9.8% in LRS versus 30.1% in HRS (p < 0.001). In multivariable analysis adjusted for age at first VTE and blood group the recurrent risk in HRS was significantly increased compared with the LRS (derivation: hazard/95% confidence interval: 3.7/1.75-7.91; validation: 4.7/2.24-9.81; combined 5.2/1.92-13.9). Model specificity (sensitivity) was 79.0% (52.0%) in the derivation cohort compared with 78.0% (43.0%) in the validation group. In conclusion, in the prediction model presented here the risk of VTE recurrence was associated with male gender and combined ITs. Based on the negative predictive value calculated the model may identify patients with a first provoked VTE not being at risk for recurrence

Role of prothrombin 19911 A &gt; G polymorphism, blood group and male gender in patients with venous thromboembolism:Results of a German cohort study

The role of the A>G polymorphism at position 19911 in the prothrombin gene (factor [F] 2 at rs3136516) as a risk factor for venous thromboembolism [VTE] is still unclear. To evaluate the presence of the F2 polymorphism in VTE patients compared to healthy blood donors and to adjust the results for common inherited thrombophilias [IT], age at onset and blood group [BG], and to calculate the risk of VTE recurrence. We investigated 1012 Caucasian patients with a diagnosis of VTE for the presence of the F2 rs3136516 polymorphism and compared these with 902 healthy blood donors. Odds ratios [OR] together with their 95% confidence intervals were calculated adjusted for F5 at rs6025, F2 at rs1799963, blood group, age and gender. In addition, we evaluated the risk of recurrent VTE during patient follow-up calculating hazard ratios [HR] together with their 95% CI. Compared with the AA wildtype, the F2 GG and AG genotypes (rs3136516) were associated with VTE (OR 1.48 and 1.45). The OR in F5 carriers compared to controls was 5.68 and 2.38 in patients with F2 (rs1799963). BG "non-O" was significantly more often diagnosed in patients compared to BG "O" (OR 2.74). VTE recurrence more often occurred in males (HR 2.3) and in carriers with combined thrombophilia (HR 2.11). Noteworthy, the rs3136516 polymorphism alone was not associated significantly with recurrence. In Caucasian patients with VTE the F2 GG/GA genotypes (rs3136516) were moderate risk factors for VTE. Recurrence was associated with male gender and combined thrombophilia