Az érett T-sejtes lymphomák funkcionális patogenezise = Functional pathogenesis of mature T-cell lymphomas

A világon az elsők között állapítottuk meg, hogy az angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma daganatsejtjei az aktivált follicularis B helper T-sejtek (TFH) immunfenotípusát mutatják. A Würzburgi Egyetem Patológiai Intézetével közösen végzett kutatásaink során megállapítottuk egyes perifériás T-sejtes lymphoma entitások funkcionális differenciálódási státuszát. Megállapítottuk, hogy a hepatosplenicus gamma/delta T-sejtes lymphoma hátterében nemcsak 7-es izokromoszóma állhat, hanem az ezzel ekvivalens genetikai eltérést képviselő 7-es ring kromoszóma is. Megállapítottuk, hogy az NFATc1 transzkripciós faktor expresszió epigenetikusan gátolt anaplasiás nagysejtes lymphomában, és ez a gátlás az ezen lymphomákra jellemző immunreceptor jelátvitel károsodására vezethető vissza. Eredményeket értünk el a regulátoros T-sejtek lymphomáinak meghatározása területén is. Meghatároztunk olyan lymphomákat, amelyek a természetes T regulátoros sejtek fenotípusát hordozzák; ilyen lymphomákat még nem írtak le a magyar populációban. Egy jelentős, és relatíve egységes lymphoma csoportot különítettünk el, amelyre a TH3 fenotípus a jellemző. A regulátoros T-sejtekkel kapcsolatos eredményeinket jelenleg foglaljuk össze. Az eddig elért eredményeink nemcsak egyes lymphomák jobb megértését, hanem egyes, eddig alig ismert funkcionális T-sejt szubpopulációk megismerését is szolgálhatják. | We are among hte first investigators who have established that tumor cells of angioimmunoblastic T-cell lymphoma possess the phenotype of activated follicular B helper T-cells (TFH). In collaboration with the Department of Pathology, Wurzburg University, Germany, we have described the functinonal differentiation status of the different nodal peripheral T-cell lymphoma entities. We have described that, besides the 7 isochromosome, its equivalent genetic abrerration, the 7-ring chromosome can also be presented in hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma. We have described that the NFATc1 transcription factor expression is epigenetically supressed in anaplastic large cell lymphoma, and this suppression is based on impared immunoreceptor signaling, characteristic for anaplastic large cell lymphoma. We achieved substantial result in the definition of regulatory T-cell lymphomas as well. We have described lymphomas showing natural T-regulatory cell phenotype, first in the Hungarian population. We have differentiated an important and relatively homogenous group of lymphomas, which is charcterised by TH3 phenotype. Our results on regulatory T-cells are just being compiled. Our results can facilitate the better understanding of different mature T-cell lympoma enitities, and may contribute to explore immunological properties of some functional T-cell subpopulations

A Comprehensive Immunophenotypic Marker Analysis of Hairy Cell Leukemia in Paraffin-Embedded Bone Marrow Trephine Biopsies-A Tissue Microarray Study

Hairy cell leukemia (HCL) is an uncommon B cell lymphoproliferation characterized by a unique immunophenotype. Due to low number of circulating neoplastic cells and 'dry tap' aspiration, the diagnosis is often based on BM trephine biopsy. We have performed a consecutive immunohistochemical analysis to evaluate diagnostic usefulness of various HCL markers (CD11c, CD25, CD68, CD103, CD123, CD200, annexin A1, cyclin D1, DBA.44, HBME-1, phospho-ERK1/2, TRAP, and T-bet) currently available against fixation resistant epitopes. We analyzed tissue microarrays consisting of samples gained from 73 small B-cell lymphoma cases, including hairy cell leukemia (HCL) (n = 32), HCL variant (HCL-v) (n = 4), B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) (n = 11), lymphoplasmacytic lymphoma (LPL) (n = 3), mantle cell lymphoma (MCL) (n = 10), splenic diffuse red pulp small B cell lymphoma (SDRPL) (n = 2), splenic B cell marginal zone lymphoma (SMZL) (n = 8), and splenic B cell lymphoma/leukemia, unclassifiable (SBCL) (n = 3) cases. The HCL cases were 100 % positive for all but 2 (DBA.44 and CD123) of these markers. Annexin A1 showed 100 % specificity and accuracy, which was followed by CD123, pERK, CD103, HBME-1, CD11c, CD25, CD68, cyclin D1, CD200, T-bet, DBA.44, and TRAP, in decreasing order. In conclusion, our results reassured the high specificity of annexin A1 and pERK, as well as the diagnostic value of standard HCL markers of CD11c, CD25, CD103, and CD123 also in paraffin-embedded BM samples. Additional markers, including HBME-1, cyclin D1, CD200, and T-bet also represent valuable tools in the differential diagnosis of HCL and its mimics

Comparison of Follicular Helper T-Cell Markers with the Expression of the Follicular Homing Marker CXCR5 in Peripheral T-Cell Lymphomas—A Reappraisal of Follicular Helper T-Cell Lymphomas

Peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) expressing multiple follicular T helper (TFH) cell-related antigens are now classified as TFH lymphomas (TFHL), including angioimmunoblastic, follicular, and not otherwise specified (NOS) types. CXCR5 is the TFH cell-defining chemokine receptor that, together with its ligand CXCL13, plays a critical role in the development of follicles and the positioning of TFH and B cells within follicles. A comprehensive immunomorphologic study was performed to investigate the expression pattern of CXCR5 in a large cohort of nodal PTCLs, particularly those with a TFH cell phenotype, and to compare its expression with six other TFH cell-related antigens. We found that CXCR5 is widely expressed in neoplastic TFH cells, except in TFHL-NOS, and represents a specific marker of this lymphoma entity. Our results suggest that CXCR5 directs the distribution of neoplastic T cells in the affected lymph nodes and may influence the formation of the pathognomic pathological FDC network

Nagy, granulált citoplazmájú lymphocytás leukaemia: Ritka betegség, személyre szabott kezelési lehetőségekkel

INTRODUCTION: Large granular lymphocyte leukemia is rare, mainly chronic disease. The most common complication is neutropenia, but other immune-mediated cytopenia may also occur. There are no unified treatment recommendations and initiation of treatment mainly depends on the severity of the symptoms. AIM: The aim of the authors was to analyze the main steps of the diagnosis and the necessity and outcome of treatment in their patients diagnosed with large granular lymphocyte leukaemia. METHOD: The authors retrospectively analyzed the data of 17 large granular lymphocyte leukemia patients. RESULTS: Of the 17 patients, 7 patients required treatment because of transfusion dependent anemia (4 patients) or neutropenia (3 patients). In 4 patients corticosteroid was given (supplemented with cyclosporine in one patients), while the other patients received anti-CD52 (one patient), low dose methotrexate (one patient) and combined chemotherapy (one patient). Five patients achieved partial response, and two patients died in sepsis. CONCLUSIONS: In this cohort only a smaller proportion of patients required therapy. Immunosuppression can be successful, but the effect in most cases was temporary. The most serious complication was sepsis, which is associated with a significant risk of mortality in cases with neutropenia

Monoclonal antibody HBME-1 reacts with a minor subset of B cells with villous surface and can be useful in the diagnosis of hairy cell leukemia and other indolent lymphoproliferations of villous B lymphocytes

The Hector Battifora mesothelial epitope-1 (HBME-1) monoclonal antibody has been generated against human mesothelioma cells and recognizes a biochemically unknown membrane epitope. We have accidentally found that the HBME-1 reacts with scattered lymphocytes showing villous surface in hyperplastic lymphoid tissue. To evaluate its reactivity pattern, we have performed a consecutive immunohistochemical study in nonneoplastic bone marrow and lymphoid samples (n = 40), as well as in malignant lymphoproliferations (n = 427), including hairy cell leukemia (HCL) (n = 72), HCL variant (HCL-v) (n = 13), splenic diffuse red pulp small B cell lymphoma (SDRPL) (n = 8), splenic B cell marginal zone lymphoma (SMZL) (n = 59), and splenic B cell lymphoma/leukemia, not further classifiable on bone marrow morphology (SBCL) (n = 37) cases. The staining pattern of HBME-1 was compared to DBA.44. HBME-1+ villous lymphocytes were constantly detected in low number in nonneoplastic lymphoid tissues. With multicolor immunofluorescence staining, HBME-1+ lymphocytes showed a CD20+/CD79a+/IgM+ B cell phenotype. In B cell lymphoproliferations of villous lymphocytes, HBME-1 reactivity was demonstrated in 96 % of HCL, 39 % of HCL-v, 50 % of SDRPL, 12 % of SMZL, and 19 % of SBCL cases. Nodal and extranodal marginal zone lymphoma cases were positive in 12 % of the cases. A small minority (4 %) of the other B cell lymphomas and no T cell lymphoma revealed tumor cell reactivity with HBME-1. In conclusion, our study has established that HBME-1 reacts with a minor subset of B lymphocytes and a small proportion of B cell lymphomas, which has not been described previously. We suggest that HBME-1 can be a useful marker in the diagnosis of HCL and other indolent lymphoproliferations of villous B lymphocytes

Mit kell tudnunk a cardialis amyloidosisról? A tünettantól a kezelésig | What should we know about cardiac amyloidosis? From clinical signs to treatment

Absztrakt: A szisztémás amyloidosis ritka betegség, amelyben a szívérintettség viszonylag gyakran fordul elő és a túlélést jelentősen befolyásolja. Az alapbetegség és a szervi érintettség szempontjából új diagnosztikus eljárások segítenek a korai diagnózis felállításában és a mihamarabbi kezelés megkezdésében. Szívérintettség inkább a monoklonális immunglobulin-könnyűlánc (AL-amyloidosis) és a transthyretin formában fordul elő. AL-amyloidosis esetén a szívérintettség súlyos következményekhez vezet. A kezdeti súlyosság megítélésében és a kezelésre adott válasz mértékének mérésében a szívfunkcióval kapcsolatos biomarker-vizsgálatok segítenek. Amyloidosis esetén az életkorral nő a szívérintettség, a prevalencia nem ismert pontosan, de feltételezhető, hogy több eset van valójában, mint amennyi felismerésre kerül. A szerzők a klinikai tünetek, diagnosztikus eljárások, kiemelten a kardiológiai vizsgálatok jelentőségét ismertetik. Orv Hetil. 2017; 158(46): 1811–1818. | Abstract: Systemic amyloidosis is a rare disease, in which the heart involvement is rather frequent and determines survival remarkably. Regarding the disease and organ involvement, new diagnostic procedures help to establish the diagnosis and to start the adequate treatment as soon as possible. Cardiac involvement is more likely to be characterised by monoclonal immunglobulin free light chain (AL amyloidosis) type and transthyretin type. In case of AL amyloidosis, heart involvement can lead to serious consequences. Biomarker assessments for cardiac function are important to determine disease severity at the beginning and to measure response to the treatment. In case of amyloidosis, the incidence of the heart involvement grows with age. The prevalence is not known exactly, but probably there are more cases than recognised. The authors present the clinical signs and diagnostic methods, emphasizing the importance of the cardiac examination methods. Orv Hetil. 2017; 158(46): 1811–1818

Nasalis típusú extranodalis natural killer T-sejtes lymphoma hazai előfordulása és kezelésével szerzett tapasztalatok | Incidence and treatment of extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type. Hungarian experiences

Absztrakt: Bevezetés: Az extranodalis nasalis típusú natural killer/T (NK/T) sejtes lymphoma (ENKTL) a T-sejtes lymphomák egyik ritka agresszív megjelenésű formája, amely elsősorban sinonasalis és nasopharynx kiindulású. Bár előfordulása ritka a fejlett nyugati országokban, kezelése a hagyományos, agresszív lymphomákban alkalmazott antraciklintartalmú kemoterápiával csekély hatékonyságú. Célkitűzés: ENKTL-esetek előfordulása hazai hematológiai centrumok által gondozott non-Hodgkin-lymphomás betegek között. Módszer: A szerzők négy magyarországi hematológiai centrumban 2003–2015 között kezelt 20 ENKTL-beteg klinikai adatait elemezték. A betegek között 12 férfi és 8 nő volt, medián életkor 49,5 év (22–84 év). Eredmények: Tíz esetben a betegség lokalizált (I–II. stádiumban) volt a diagnózis idején. Kemoterápiás kezelésben részesült 17 beteg (11 CHOP, CHOP-szerű, kettő hyper-CVAD, egy ProMACECytaBom, egy SMILE, kettő egyéb), amelyet hat esetben érintett mezős besugárzással (IFRT) egészítettek ki (40–46 Gy). Az első vonalbeli kezelésre kilenc beteg komplett (CR), három parciális remisszióba (PR) került, három progrediált, két esetben stabil volt a betegség. A medián követési idő 32 (3–113) hónap volt. Öt beteg progresszió, recidíva miatt második vonalban újabb kezelésben részesült (kettő DHAP, egy VIM, egy hyper-CVAD, egy ProMACECytaBom). Második vonalbeli kezelésre CR nem jött létre egy betegben sem. Két esetben első CR-ben autológ őssejt-transzplantáció történt. Következtetés: Az ENKTL kezelésében hatékonyabbak a nem antraciklintartalmú kemoterápiás kezelések. Elsősorban L-aszparagináz-alapú kombinált kemoterápia és egyidejű vagy szekvenciális kemo-radioterápia alkalmazásával a túlélés és CR aránya javítható. Orv Hetil. 2017; 158(41): 1635–1641. | Abstract: Introduction: Extranodal natural killer/T (NK/T) cell lymphoma, nasal type (ENKTL) represents a rare subtype of T-cell lymphomas with aggressive clinical behavior according to WHO 2016 classification. Aim: ENKTL has distinctive geographic distribution with higher incidence in Asia and Latin America (10% of all non-Hodgkin lymphoma cases), than in Europe and North America (<1%). ENKTL tipically origins from nasopharynx and upper aerodigestive tract. Anthracycline-based chemotherapy regimens are largely ineffective in the treatment of ENKTL. Method: Our aims were to evaluate the incidence and treatment strategies of ENKTL patients in Hungarian Haematological Centres between 2003 and 2015. Altogether 20 patients with ENKTL were treated in the 4 haematological hospitals (male:female ratio 12:8, with median 49.5 years of age). Results: Ten patients had localized (stage I–II) disease at the time of the diagnosis. Seventeen patients were treated with chemotherapy (11/CHOP, CHOP-like, 2/HyperCVAD, 1/ProMACECytaBom, 1/SMILE, 2/others), which was completed with involved-field radiation therapy (IFRT) (40–46 Gy) in 6 cases were used. After first-line therapy 9 patients achieved complete remission (CR), 3 patients had partial remission (PR), 3 patients had progressive disease (PD), and 2 patients had stable disease (SD). Median follow-up was 32 (3–113) months. Five patients received second-line therapy for progressive or recurrent disease [2/DHAP, 1/VIM, 1/HyperCVAD, 1/ProMACECytaBom]. None of the patients achieved CR after second-line therapy. Two patients have undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) after the first CR. Conclusion: ENKTL treatment is more effective with nonanthracycline-containing regimens. L-asparaginase containing chemotherapy and concurrent or sequential chemo-radiotherapy improves survival and CR rates. Orv Hetil. 2017; 158(41): 1635–1641

Síkbeli egyenesek és gráffelbonthatóság

Szakdolgozatom fő forrásaként Martin Aigner és Günter M. Ziegler Bizonyítások a könyvből című könyvét használtam. Dolgozatom középpontjában az egyik talán legismertebb probléma áll, amelyet Sylvester mondott ki 1893-ban, az egyenesek helyzetével kapcsolatban. Erre a problémára - a Sylvester-Gallai-tételre - mutatok be különböző bizonyításokat, majd kimondom egy következményét, amit általánosan is megfogalmazok és kétféleképpen be is bizonyítom. A 3. fejezetben néhány gráfelméleti definíció bevezetése után ismertetem az Euler-formulát, amiből levezetek néhány összefüggést a gráfokra vonatkozóan. Ezek után bemutatom, hogyan alkalmazhatjuk az Euler-formulát a Sylvester-Gallai-tételnek és ennek egy "színes" változatának a bizonyításában, végül a rácssokszög területképletének igazolásához. Befejezésképpen pedig megvizsgálom, hogy egy teljes gráf legalább hány teljes részgráfra, valamint hány teljes páros részgráfra bontható fel.BSc/BAMatematikaLBg