Proliferative Hypothalamic Neurospheres Express NPY, AGRP, POMC, CART and Orexin-A and Differentiate to Functional Neurons

Some pathological conditions with feeding pattern alterations, including obesity and Huntington disease (HD) are associated with hypothalamic dysfunction and neuronal cell death. Additionally, the hypothalamus is a neurogenic region with the constitutive capacity to generate new cells of neuronal lineage, in adult rodents

Herevaluatie van enkele humaan-toxicologische Maximum Toelaatbare Risicogrenzen eerder geevalueerd in de periode 1991 - 2001

Het RIVM heeft in 2007 en 2008 voor tien stoffen en stofgroepen in de bodem opnieuw de maximale waarden bepaald waarbij zij geen schade aan de gezondheid van de mens veroorzaken (humaan-toxicologische gezondheidskundige grenswaarden). Het betreft drie metalen en vijf organische verbindingen, alsmede chloride en sulfaat. Sommige waarden zijn gedaald, anderen gestegen of gelijk gebleven. De waarden worden geherevalueerd als nieuwe wetenschappelijke gegevens daar aanleiding voor geven, wat hier het geval was. De humaan-toxicologische grenswaarden vormen, samen met de ecotoxicologische grenswaarden, de basis voor bodeminterventiewaarden. Als een bodeminterventiewaarde op een verontreinigde locatie wordt overschreden, dient te worden onderzocht of het noodzakelijk is om die locatie te saneren. Voor elke beoordeelde stof(groep) werden Maximum Toelaatbare Risico's (MTR's) afgeleid voor de blootstelling via de mond, en indien relevant, ook voor de blootstelling via de ademhaling. De tien stoffen en stofgroepen zijn eerder geevalueerd tussen 1991 en 2001.In 2007 and 2008 RIVM re-evaluated the health-based limit values for humans of ten substances and substance classes (human-toxicological Maximum Permissible Risk levels). It concerns three metals and five organic compounds, and also chloride and sulfate. Six substances/substance classes were earlier evaluated in the period 1991 - 2001; chloride, sulfate, ethyl-t-butylether and methyl-t-butylether are evaluated for the first time. Some of the new limit values are lower than the former values, but others are higher or remain unchanged. The re-evaluation was justified by new scientific data. Together with the ecotoxicological limit values the human health-based limit values are the basis for soil intervention values. These soil intervention values are used to determine whether contaminated soils meet the criteria for 'serious soil contamination' as stated in the Dutch Soil Protection Act. For each re-evaluated compound or compound class a toxicity profile has been compiled. From each of these profiles an updated Maximum Permissible Risk is deduced for oral exposure, and if relevant also for inhalation exposure.VRO

Biomonitoring van lood en cadmium : Verkenning naar de toegevoegde waarde voor de beoordeling van humane blootstelling en effect

People are exposed to all kinds of substances (for example via food) , which can be harmful to their health. To accurately estimate the health effects, it is important to determine to what extent these substances actually harm the body. In order to do so it may be helpful to measure concentrations of these substances in body fluids and/or tissues (biomonitoring). RIVM chose the substances lead and cadmium to investigate to what extent such measurements show a relationship with the exposure as well as the health effects of these substances. RIVM recommends measuring these substances in a Dutch population group. For the purpose of future research it is recommended to study the internal exposure and the effects of lead and cadmium in blood and urine samples of a representative population group. There were two reasons for choosing lead and cadmium. Firstly, calculations show that for some consumer groups dietary intake may result in values that are close to or slightly above the health based guidance value in question. Secondly, lead and cadmium have one health effect in common: they can both induce kidney damage. Kidney damage can be determined by measuring the presence of certain proteins in urine. Food is not the only exposure route. Lead and cadmium can be absorbed by the body through several routes: inhalation, ingestion, via the skin or via a combination of these routes. The current approach in the Netherlands is to assess these routes separately, or added together. Using biomonitoring, all relevant routes are assessed simultaneously, providing a more complete picture of the exposure.Mensen staan bloot aan allerlei stoffen, ook via voedsel, die schadelijk kunnen zijn voor hun gezondheid. Om de gezondheidseffecten goed in te kunnen schatten, is het belangrijk te bepalen in hoeverre deze stoffen daadwerkelijk het lichaam schaden. Om dit te kunnen doen kan het helpen om concentraties van deze stoffen in lichaamsvloeistoffen en/of weefsels te meten (biomonitoring). Het RIVM heeft voor twee stoffen (lood en cadmium) onderzocht in hoeverre dergelijke metingen een relatie laten zien met zowel de blootstelling als de gezondheidseffecten van deze stoffen. Aanbevolen wordt om de onderzochte stoffen in een Nederlandse populatie te gaan meten. Met het oog op toekomstig onderzoek wordt aanbevolen om binnen een representatieve bevolkingsgroep de blootstelling in het lichaam en de effecten van lood en cadmium te bestuderen in bloed- en urinemonsters. Lood en cadmium zijn om twee redenen gekozen. Als eerste laten berekeningen zien dat sommige groepen mensen lood en cadmium via voedsel kunnen binnenkrijgen in hoeveelheden die dichtbij of net boven de gezondheidsnorm liggen. De tweede reden is dat lood en cadmium één gemeenschappelijk gezondheidseffect hebben: ze kunnen beide de nieren schaden. Eventuele nierschade kan worden gemeten aan de hand van bepaalde eiwitten die aangetoond kunnen worden in urine. Voedsel is niet de enige blootstellingsroute aan lood en cadmium. De stoffen kunnen via meerdere 'routes' tegelijk door het lichaam worden opgenomen: via inademen, inslikken, via de huid of door een combinatie hiervan. Momenteel worden voor de Nederlandse situatie deze routes afzonderlijk geschat of bij elkaar opgeteld. Met behulp van biomonitoring worden alle relevante routes tegelijk meegenomen en dit geeft een vollediger beeld van de blootstelling.Ministerie van VW

Het gebruik van epidemiologische studies voor de biomonitoring van schadelijke stoffen

People are exposed to all kinds of substances, amongst others via food, which can be harmful to their health. To properly estimate the health effects, it is important to determine to what extent these substances are present in the body and to what extent they cause damage. In order to do so it may be helpful to measure concentrations of these substances in body fluids and/or tissues (biomonitoring). If the population is large enough, these concentrations can then be used to estimate the exposure to these substances. Moreover, biomonitoring, in combination with information collected in the epidemiological studies, may indicate which groups of people may have an increased risk of health problems due to the exposure to a specific substance. In the Netherlands a large number of epidemiological studies is conducted in the field of public health. The blood and urine collected in some studies may be used for future biomonitoring of harmful substances. The RIVM has examined four studies to determine whether they are suitable for measuring the exposure to harmful substances in blood and / or urine (biomonitoring). This appears to be the case for all four, to a greater or lesser extent. However, the characteristics of the studies differ, so that not only the substance but also the precise questions of the future monitoring study determine which study is most suitable. For this research it is investigated what requirements a substance must meet in order to be measured via biomonitoring and which biological material is suitable for this. Furthermore, it is described which requirements an epidemiological study should meet in order to qualify for biomonitoring purposes. After that, the most important characteristics of four Dutch epidemiological studies were inventoried. The four studies were chosen because the RIVM has easy access to the data.Mensen staan bloot aan allerlei stoffen, ook via voedsel, die schadelijk kunnen zijn voor hun gezondheid. Om de gezondheidseffecten goed in te kunnen schatten, is het belangrijk te bepalen in hoeverre deze stoffen in het lichaam aanwezig zijn en in welke mate ze daar schade veroorzaken. Hierbij kan het helpen om concentraties van deze stoffen in lichaamsvloeistoffen en/of weefsels te meten (biomonitoring). Bij een voldoende grote groep kunnen deze concentraties worden gebruikt om de blootstelling aan deze stoffen te schatten. Bovendien kan biomonitoring, in combinatie met informatie die is verzameld in de epidemiologische studies, mogelijk aangeven welke groepen mensen een verhoogde kans op gezondheidsproblemen kunnen hebben door de blootstelling aan een bepaalde stof. In Nederland wordt een groot aantal epidemiologische studies uitgevoerd op het gebied van de volksgezondheid. Het bloed en de urine dat bij sommige studies wordt verzameld, kan mogelijk gebruikt worden voor toekomstige biomonitoring van schadelijke stoffen. Het RIVM heeft van vier studies onderzocht of ze geschikt zijn om de blootstelling aan schadelijke stoffen in bloed en/of urine (biomonitoring) te meten. Dat blijkt voor alle vier, in meer of mindere mate, het geval te zijn. Wel verschillen de eigenschappen van de studies waardoor niet alleen de stof maar ook de precieze vraagstelling van de toekomstige monitoringstudie bepaalt welke studie het meest geschikt is. Voor dit onderzoek is eerst bekeken aan welke eisen een stof moet voldoen om via biomonitoring gemeten te kunnen worden en welk biologisch materiaal hiervoor geschikt is. Voorts is beschreven aan welke eisen een epidemiologische studie zou moeten voldoen om in aanmerking te komen voor biomonitoringsdoeleinden. Daarna zijn belangrijkste kenmerken van vier Nederlandse epidemiologische studies geïnventariseerd. De vier studies zijn gekozen omdat het RIVM eenvoudig toegang heeft tot de gegevens.Ministerie van VW

Overview of European and national legislation on herbal preparations

Voedingssupplementen met kruiden (kruidenpreparaten) hebben een onschuldig imago en worden vaak gebruikt vanwege al dan niet onderbouwde gunstige effecten op de gezondheid. Er zijn veel verschillende kruidenpreparaten te koop, ook via internet. Conform het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten moeten alle kruidenpreparaten veilig zijn. De veiligheid en samenstelling van kruidenpreparaten worden echter niet getoetst voordat ze op de markt worden gebracht. Dit wordt alleen achteraf gedaan, als er aanwijzingen zijn dat een product een gevaar voor de volksgezondheid kan opleveren. Het is vaak lastig om de risico's van de kruidenpreparaten te beoordelen, omdat er weinig bekend is over de samenstelling van het preparaat (bijvoorbeeld welk deel van de plant is gebruikt en hoe is het extract gemaakt). Het RIVM inventariseert momenteel welke mogelijkheden er zijn om de (Nederlandse) wetgeving voor kruidenpreparaten zodanig aan te passen dat de veiligheid van de producten beter wordt gewaarborgd. Als eerste stap hiertoe is een overzicht gemaakt van de huidige Europese en nationale wetgeving voor kruidenpreparaten. Vervolgens is deze vergeleken met wetgeving voor andere producten met kruiden(extracten), zoals cosmetica en geneesmiddelen. Hierbij is gekeken naar de registratieplicht en eisen over de kwaliteit (samenstelling), veiligheid en etikettering. Dit onderzoek wordt in opdracht van de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit (NVWA) uitgevoerd.Food supplements containing herbs (herbal preparations or 'botanicals') have an innocent image and are often used because of their (supposed) health benefits. Many different herbal preparations are commercially available, amongst others on the Internet. All herbal preparations must meet the safety requirements laid down in the Herbal Preparations Decree under the Dutch Commodities Act (Warenwetbesluit Kruidenpreparaten). However, there is no pre-market assessment of the safety and composition of herbal preparations. Such assessments are only performed if there are indications that a product that is on the market may pose a public health risk. It is often difficult to assess the risks of herbal preparations, because there is little information available concerning the composition of the herbal preparation (for instance, which part of the plant has been used and how the extract has been produced). The National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) is currently taking stock of the possibilities for amending (Dutch) legislation on herbal preparations, in order to better ensure the safety of these products. As a first step, an overview has been compiled of current European and national legislation on herbal preparations. This overview was then compared with legislation on other products containing herbs or herbal extracts, such as cosmetics and pharmaceuticals. The overview focuses on registration obligations and requirements relating to quality (composition), safety and labelling. This study was commissioned by the Dutch Food and Consumer Product Authority (NVWA).NVW

Effect van de toedieningsroute op de biodistributie en excretie van replicatie-deficiente virale vectoren welke gebruikt worden bij gentherapie. Een literatuur studie

appendix B staat op CD-ROM, maar is in deze pdf opgenomenBij gentherapie worden genen (erfelijk materiaal) bij patienten ingebracht om ziektes te behandelen waarvan de oorzaak een ontbrekend of veranderd gen is. Met aangepaste virussen is het mogelijk om het te introduceren gen naar de gewenste plek in het lichaam te brengen. Dit veranderde virus wordt een virale vector genoemd. Het te introduceren gen kan zich via de virale vectoren ook buiten de patient verspreiden. Dat kan zowel in mensen, als in dieren en andere organismen, waar het eventueel ongewenste effecten kan veroorzaken. Om de risico's van verspreiding te beoordelen is kennis nodig over de manier waarop het virus zich binnen het lichaam gedraagt en over hoe het vervolgens het lichaam verlaat, via bijvoorbeeld ontlasting, urine of speeksel. In dit rapport wordt van twee virale vectoren (HAdV-5 en AAV2) per toedieningsroute, via bijvoorbeeld het bloed of de spieren, kritisch geevalueerd hoe zij zich in het lichaam verspreiden en hoe zij zich uitscheiden. Het blijkt dat behalve het type virale vector, de toedieningsroute invloed heeft op de verdeling en uitscheiding van de vector. Via sommige toedieningsroutes blijft de virale vector lokaal en wordt hij via een of enkele routes uitgescheiden. Andere toedieningsroutes resulteren in verspreiding over het hele lichaam en uitscheiding via meerdere routes. Deze processen zijn beschreven in kwalitatieve modellen. De informatie uit deze modellen is relevant voor onderzoekers, risicobeoordelaars en het beleid bij de ontwikkeling van virale vectoren voor gentherapie.In gene therapy, genes (heredity material) are introduced in patients to treat diseases caused by deletions or alterations in genes. With adapted viruses it is possible to direct the gene of interest to a desired place in the body. This modified virus is called a viral vector. The gene of interest can also spread, via the viral vector, to a site outside the patient. The gene can then possibly be transferred to other people, animals and other organisms where it may cause undesired effects. To evaluate the risks of viral spreading, knowledge of how the viral vector behaves inside the body and subsequently leaves it, for example via faeces, urine or saliva, is crucial. In this report, the distribution in and the excretion from the body of two viral vectors (HAdV-5 and AAV2) per administration route (i.e. via blood or muscles) have been critically evaluated. It can be concluded that as well as the type of viral vector involved, the administration route also influences the distribution and excretion of the viral vector. The viral vector remains local through some routes and is then only excreted via only one or a few routes. Other routes result in distribution throughout the entire body and excretion via several routes. These processes are described in qualitative models. The information from these models is relevant for researchers, risk assessors and regulators in the development of viral vectors for gene therapy.Bureau GG

Risicobeoordeling van synefrine

Synefrine is een stof die van nature voorkomt in citrusvruchten en vooral in bittersinaasappel (Citrus aurantium). Deze stof wordt toegevoegd aan voedingssupplementen om af te vallen of sportprestaties te verbeteren. Synefrine wordt steeds vaker gebruikt sinds de verwante stof efedrine is verboden. Efedrine is verboden omdat het schadelijk kan zijn voor de gezondheid. Op dit moment bestaat er in Nederland geen wetgeving voor de maximaal toegestane hoeveelheid synefrine in voedingssupplementen. Dat is wel gewenst omdat bij gebruik van synefrine ongewenste effecten niet kunnen worden uitgesloten. Dit blijkt uit een risicobeoordeling die het RIVM heeft uitgevoerd. Doordat onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid van synefrine, kan op dit moment echter geen veilige dosering bepaald worden. Vooral gegevens over effecten na langdurig gebruik ontbreken nog. Mogelijk kan wel een (indicatieve) maximaal toegestane hoeveelheid synefrine in voedingssupplementen worden vastgesteld op basis van de hoeveelheid die wordt ingenomen via de normale voeding. Bekend is wel dat synefrine de bloeddruk kan verhogen. Daarnaast zijn er andere schadelijke effecten op het hart- en vaatstelsel gerapporteerd nadat mensen preparaten hadden gebruikt die synefrine bevatten. Dit aspect is vooral relevant omdat mensen met overgewicht, de doelgroep voor middelen om af te vallen, een hoger risico hebben op hart- en vaatziekten. Ook kan synefrine mogelijk de werking van diverse geneesmiddelen beïnvloeden. De effecten van synefrine kunnen bovendien worden versterkt in combinatie met cafeïne en/of lichamelijke activiteit.Synephrine is a substance that occurs naturally in citrus fruits, particularly in bitter orange (Citrus aurantium). It is added to food supplements for weight loss or to improve sports performance. The use of synephrine has increased since ephedrine, a related substance, was prohibited. Ephedrine is prohibited because it may have adverse effects on health. At present, there is no legislation in the Netherlands which limits the amount of synephrine in food supplements. A maximum permitted amount may be desirable, however, because adverse effects cannot be excluded. This has been demonstrated by a risk assessment conducted by RIVM. Due to insufficient data on the safety of synephrine, no safe dose can currently be derived. In particular, data on the effects of chronic exposure are lacking. It may be possible that an (indicative) maximum safe amount of synephrine in food supplements could be determined based on the intake from a normal diet. It is known that synephrine can increase blood pressure. In addition, other adverse effects are reported on the cardiovascular system by people who have used preparations containing synephrine. This aspect is particularly relevant because people who are overweight, the target group for weight loss products, are particularly at risk from cardiovascular diseases. Synephrine may also interact with various other drugs, affecting their efficacy. In addition, the effects of synephrine can be magnified when combined with caffeine and/or physical activity.Ministerie van VWSNVW

Products on the interfaces between the Commodities Act, the Medicines Act, the Medical Devices Act, and the Biocidal Products Regulation

Om de veiligheid van producten te waarborgen zijn er wetten die beschrijven aan welke eisen ze moeten voldoen. Afhankelijk van het type product vallen ze onder de Warenwet, de Geneesmiddelenwet, de Wet op de medische hulpmiddelen of de Biocidenverordening. In het verlengde daarvan zijn verschillende instanties ervoor verantwoordelijk dat de wetten worden nageleefd. Deze wetten sluiten niet naadloos op elkaar aan. Het RIVM heeft geïnventariseerd welke producten op het grensvlak van medische hulpmiddelen, waren (consumentenproducten) en biociden zitten. Er blijkt een grote variatie aan producten te zijn, waarvan niet eenvoudig te bepalen is bij welke groep ze horen en die per geval moeten worden beoordeeld. Bij dergelijke producten kan onduidelijkheid ontstaan welke wetgeving van toepassing is en wie verantwoordelijk is voor het toezicht en/of handhaving. Dit kan risico's op gezondheidsschade voor de consument met zich meebrengen. Een voorbeeld van zo'n 'grensvlakproduct' zijn zogeheten needle-rollers, oftewel rollers met naaldjes die de vorming van collageen in de huid stimuleren. Hierbij kunnen eventueel ook vitaminen en andere stoffen direct in de huid worden ingebracht. Als de roller alleen bedoeld is voor cosmetisch gebruik, bijvoorbeeld tegen rimpels, valt hij onder de Warenwet, waarop de NVWA toezicht houdt. Is de roller bedoeld voor medisch gebruik (bijvoorbeeld bij de medische behandeling van littekens), dan valt hij onder de Wet op de medische hulpmiddelen, waar de IGZ verantwoordelijk voor is. Deze indeling heeft gevolgen voor de lengte van de naalden die gebruikt mag worden: bij cosmetisch gebruik mogen alleen kortere naalden gebruikt worden. Deze inventarisatie geeft een beknopt overzicht van de wetgevende kaders en wie waarvoor verantwoordelijk is. Daarnaast zijn de factoren beschreven die van belang zijn voor de indeling van producten. Dit betreft bijvoorbeeld de chemische/technische eigenschappen van een product (de werkzame stof) en het doel waarmee het product op de markt wordt gebracht. Mogelijkheden om risico's te verkleinen zijn betere voorlichting aan consumenten en bedrijven en een betere afstemming tussen de handhavende instanties om elkaar op grensvlakproducten te wijzen.In order to assure product safety, legislation has been put in place describing the requirements that these products must meet. Depending on their type, products may fall within the scope of the Commodities Act (Warenwet), the Medicines Act (Geneesmiddelenwet), the Medical Devices Act (Wet op de medische hulpmiddelen), or the Biocidal Products Regulation. By extension, various regulatory authorities are responsible for monitoring and enforcing compliance with this legislation. The scope and applicability of the three Acts and the Regulation are not always entirely clear. The Dutch National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) has therefore identified the 'doubtful cases', i.e. those products which may be classified as medical devices and/or commodities (consumer products) and/or biocidal products. The investigation revealed a wide range of products that cannot be easily assigned to one specific group, and that must be assessed on a case-by-case basis. It may be unclear which legislation is applicable to such products, and therefore which body is responsible for supervision and/or enforcement. This situation can result in health risks for consumers. Needle rollers are one example of such an 'interface product'. These devices are used to stimulate the production of collagen in the skin. A needle roller can also be used to inject vitamins and other substances directly into the skin. If the device is intended only for cosmetic use (for instance to smooth wrinkles), it falls within the scope of the Commodities Act. Compliance with this Act is monitored by the Netherlands Food and Consumer Product Safety Authority (NVWA). If the roller is intended for medical use (e.g. for the medical treatment of scars), it falls within the scope of the Medical Devices Act. Compliance with this Act is monitored by the Netherlands Health Care Inspectorate (IGZ). This classification has consequences for the length of the needles: only shorter needles are permitted if the roller is intended for cosmetic use. The survey provides a brief overview of the legislative frameworks and the various responsible parties. It also describes the factors that are relevant to the classification of products, e.g. the chemical and technical properties of products and their active substances and the purpose for which they are marketed. Risks may be reduced by raising awareness among consumers and producers and through more effective coordination between regulatory authorities in order to identify possible 'interface products'.NVW