Regulatory NLRs Control the RLR-Mediated Type I Interferon and Inflammatory Responses in Human Dendritic Cells

L

Terápiás szekvenciák az előrehaladott/áttétes prosztatadaganatok gyógyszeres kezelésében [Therapeutic sequences in the treatment of advanced/metastatic prostate cancer]

The unprecedented development of prostate cancer therapy is a challenge for the proper sequential use of modern medicines. Patients' life expectancies improve when we use treatment lines, one after the other. There is no evidence- based guideline regarding the optimal sequence, but a number of data are available to help the physician selecting the best individualized therapeutic option. The basic treatment for advanced prostate cancer is still androgenic deprivation (ADT), to which we can add additional therapeutic agents. New types of hormonal (androgen receptor targeted, ARTA) agents are being used in an increasingly early line. Chemotherapy (CT) is the first choice in case of metastatic, hormone-sensitive disease especially in high volume cases that are causing symptoms or visceral crisis. CT is otherwise applied after ARTA. We have little but encouraging data about the early, sequential use of ARTAs with different mechanisms of action. In later lines, cross-resistance may develop between ARTA treatments, in which cases CT is the right decision. In this paper, we summarize the results of clinical trials that may help in therapeutic decision making, maximizing the benefits for patients

Regulation of type I interferon responses by mitochondria-derived reactive oxygen species in plasmacytoid dendritic cells

Mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) generated continuously under physiological conditions have recently emerged as critical players in the regulation of immune signaling pathways. In this study we have investigated the regulation of antiviral signaling by increased mtROS production in plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which, as major producers of type I interferons (IFN), are the key coordinators of antiviral immunity. The early phase of type I IFN production in pDCs is mediated by endosomal Toll-like receptors (TLRs), whereas the late phase of IFN response can also be triggered by cytosolic retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I), expression of which is induced upon TLR stimulation. Therefore, pDCs provide an ideal model to study the impact of elevated mtROS on the antiviral signaling pathways initiated by receptors with distinct subcellular localization. We found that elevated level of mtROS alone did not change the phenotype and the baseline cytokine profile of resting pDCs. Nevertheless increased mtROS levels in pDCs lowered the TLR9-induced secretion of pro-inflammatory mediators slightly, whereas reduced type I IFN production markedly via blocking phosphorylation of interferon regulatory factor 7 (IRF7), the key transcription factor of the TLR9 signaling pathway. The TLR9-induced expression of RIG-I in pDCs was also negatively regulated by enhanced mtROS production. On the contrary, elevated mtROS significantly augmented the RIG-I-stimulated expression of type I IFNs, as well as the expression of mitochondrial antiviral-signaling (MAVS) protein and the phosphorylation of Akt and IRF3 that are essential components of RIG-I signaling. Collectively, our data suggest that increased mtROS exert diverse immunoregulatory functions in pDCs both in the early and late phase of type I IFN responses depending on which type of viral sensing pathway is stimulated

Focusing on the Cell Type Specific Regulatory Actions of NLRX1

Cells utilize a diverse repertoire of cell surface and intracellular receptors to detect exogenous or endogenous danger signals and even the changes of their microenvironment. However, some cytosolic NOD-like receptors (NLR), including NLRX1, serve more functions than just being general pattern recognition receptors. The dynamic translocation between the cytosol and the mito-chondria allows NLRX1 to interact with many molecules and thereby to control multiple cellular functions. As a regulatory NLR, NLRX1 fine-tunes inflammatory signaling cascades, regulates mi-tochondria-associated functions, and controls metabolism, autophagy and cell death. Nevertheless, literature data are inconsistent and often contradictory regarding its effects on individual cellular functions. One plausible explanation might be that the regulatory effects of NLRX1 are highly cell type specific and the features of NLRX1 mediated regulation might be determined by the unique functional activity or metabolic profile of the given cell type. Here we review the cell type specific actions of NLRX1 with a special focus on cells of the immune system. NLRX1 has already emerged as a potential therapeutic target in numerous immune-related diseases, thus we aim to highlight which regulatory properties of NLRX1 are manifested in disease-associated dominant immune cells that presumably offer promising therapeutic solutions to treat these disorders. © 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland

Regulatory NLRs Control the RLR-Mediated Type I Interferon and Inflammatory Responses in Human Dendritic Cells

L

Interaction of organometallic [(η6-arene)Ru(H2O)3]2+ cations with O-donor small molecules

A daganatos megbetegedések száma a XXI. századra rendkívüli méreteket öltött, így napjainkban egyre nagyobb teret hódít a rákkutatás. Az adott tumor növekedési fázisától függően a sebészeti beavatkozás mellett radioterápiát, kemoterápiát, illetve egyre elterjedtebben immunterápiát alkalmaznak a rákos betegségek kezelésére. A síknégyzetes ciszplatin ma a legsikeresebben alkalmazott fémtartalmú gyógyszer a rák kemoterápiájában, mely főként a fej-nyaki és a nemi szervek daganatai esetén mutat jó eredményeket. Ugyanakkor nem vagy alig hatásos a tüdő valamint a vastag- és vékonybél daganatai esetében, melyek a rákos halálozások mintegy 30 %-áért felelősek. Ezen túlmenően citotoxikus mellékhatásai, továbbá a spontán vagy hosszas kezelés során kialakuló sejtrezisztencia korlátozza alkalmazhatóságát. A platinakomplexek ezen hátrányai miatt egyre nagyobb az igény az egyéb átmeneti- vagy platinafémiont tartalmazó rákellenes komplexek előállítására. Az eddigi vizsgálatok ígéretes eredményeket szolgáltattak ón, arany, titán és főként a ruténium vegyületek esetében. A legújabban vizsgált ozmium- és irídiumvegyületek mellett, az elmúlt csaknem három évtizedben számos ruténium(III)- és ruténium(II)-komplex tumorellenes aktivitását igazolták, melyek közül az oktaéderes KP1019 (transz-[RuIIICl4(Ind)2]HInd; Ind = indazol) és a NAMI-A (transz-[RuIIICl4(Im)(DMSO)]HIm; Im = imidazol) már a klinikai tesztelés II. fázisában vannak. Kimutatták, hogy a szervezetben ezek a vegyületek redukálódnak a gyorsabb ligandumcserére képes megfelelő Ru(II)-vegyületté. Emellett az is jól ismert, hogy a fémion +2-es oxidációs állapota félszendvics szerkezetű komplexekben aromás ligandumokkal is stabilizálható. Az ilyen penta- vagy hexahapto kötésmódú fémorganikus komplexekben jellegzetes, ún. zongoraszék geometria valósul meg, ahol az aromás ligandum mellett található három koordinációs hely közül kettőt általában kelátképző, míg a harmadikat valamilyen egyfogú ligandum foglalja el. Az egyes egységek módosításával befolyásolhatóak a komplexek termodinamikai és kinetikai sajátságai, s ezáltal a biológiai hatásuk is. Kimutatták, hogy az aromás ligandum méretének növelésével a komplexek hidrofobicitása is nő, mely elősegítheti a biomolekuláris felismerést és a sejtbe való bejutást, ugyanakkor ez a molekularészlet felelős a citotoxikus hatásért is, ami szintén növekszik az aromás gyűrű méretével. A különböző donoratomú kelátképző ligandumok felelősek a komplexek rákellenes hatásáért, míg az egyfogú ligandum a molekula aktív része. Ez a távozó csoport könnyen cserélődik vízmolekulára, s az így képződő komplex lép kölcsönhatásba a sejtmagban lévő DNS-sel, megakadályozva ezáltal a sejtosztódást. Míg az utóbbi években számos félszendvics Ru(II)komplexet állítottak elő és jellemeztek szilárd fázisban, továbbá kiterjedten tanulmányozták biológiai hatásukat, addig oldatbeli viselkedésükre, hidrolitikus sajátságaikra, biotranszformációs folyamataikra vonatkozóan csak elvétve található néhány adat az irodalomban. A szervezetben ugyanis nem zárható ki a félszendvics szerkezetű komplexek részleges vagy teljes disszociációja és kölcsönhatásuk a szérum vagy más testnedvek különböző, fémionmegkötésre alkalmas komponenseivel. Így az esetleges biológiai hatás pontosabb értelmezéséhez a fémion oldatbeli viselkedésének megismerése nélkülözhetetlen. Így a doktori munkám során célul tűztük ki a modellül választott [(η6-p-cym)Ru(H2O)3]2+ akvaion hidrolitikus sajátságainak részletes oldategyensúlyi vizsgálatát kloridionok jelen- és távollétében annak érdekében, hogy meghatározzuk az egyes rendszerekben képződő komplexek összetételét, termodinamikai stabilitási állandóit, továbbá javaslatot tegyünk legvalószínűbb oldatszerkezetükre. Az irodalmi előzményeket alapul véve további célunk volt annak vizsgálata, hogy milyen hatással van a különböző penta- és hexahapto kötésmódú aromás ligandumok elektroneloszlása és térkitöltése, valamint a központi fémion minősége a [(η6-arén)M(H2O)3]2+ típusú kationok hidrolízisére. Az említett félszedvics típusú kationok hidrolízisének ismeretében, a szervezetbe bejuttatott potenciálisan rákellenes hatású fémkomplexből képződő részecske – bioligandum kölcsönhatás modellezésére terveink között szerepelt a [(η6-p-cym)Ru(H2O)3]2+ és biológiai szempontból releváns, különböző bázicitású O-donoratomot tartalmazó kismolekulák közötti kölcsönhatás tanulmányozása szilárd- és oldatfázisban egyaránt

Diversity in the Interaction of Amino Acid- and Peptide-Based Hydroxamic Acids with Some Platinum Group Metals in Solution

Complexes that incorporate both ligand(s) and metal(s) exhibiting cytotoxic activity can especially be interesting to develop multifunctional drug molecules with desired activities. In this review, the limited number of solution results collected in our laboratory on the complexes of Pd(II) and two other platinum group metals—the half-sandwich type, [(η6-p-cym)Ru(H2O)3]2+, and [(η5-Cp*)Rh(H2O)3]2+—with hydroxamic acid derivatives of three amino acids, two imidazole analogues, and four small peptides are summarized and evaluated. Unlike the limited number of coordination sites of these metal ions (four and three for Pd(II) and the organometallic cations, respectively), the ligands discussed here offer a relatively high number of donor atoms as well as variation in their position within the ligands, resulting in a large versatility of the likely coordination modes. The review, besides presenting the solution equilibrium results, also discusses the main factors, such as (N,N) versus (O,O) chelate; size of chelate; amino-N versus imidazole-N; primary versus secondary hydroxamic function; differences between hydrolytic ability of the metal ions studied; and hydrolysis of the coordinated peptide hydroxamic acids in their Pd(II) complexes, which all determine the coordination modes present in the complexes formed in measurable concentrations in these systems. The options for the quantitative evaluation of metal binding effectivity and selectivity of the various ligands and the comparison with each other by using solution equilibrium data are also discussed