Characterisation of triterpenoids as TGR5 agonists and their effects on metabolism

[...]Ces résultats décrivent pour la première fois, que l’acide oléanolique contenu dans les feuilles d’olivier possède une activité hypoglycémiante, et ces données ont fait l’objet d’une publication (Manuscrit 1). L’autre aspect intéressant de ces travaux est que TGR5 est activé par un triterpène, une molécule dont la structure, bien que proche, est différente de celle des acides biliaires. Les effets métaboliques provoqués par l’acide oléanolique, et qui semblent être TGR5-dépendants, soulignent l’intérêt thérapeutique de TGR5 et des triterpènes. […] Dans un deuxième temps nous avons cherché à identifier un dérivé de triterpène qui soit un agoniste de TGR5 plus puissant en conduisant une étude de relation structureactivité à partir de triterpènes naturels. Cela nous a permis de synthétiser et de caractériser le composé RG239 (18 dia 2), un agoniste TGR5 plus puissant que l’acide oléanolique avec une EC50 de l’ordre du nM alors que l’EC50 de l’acide oléanolique est de l’ordre du μM. […] Ces travaux ont donné des éléments nécessaires à la modélisation de la poche de liaison du TGR5 : un étroit site accepteur d’électrons qui lie le groupe hydroxyle (ou tout autre groupement donneur d’électrons) en C-3 ; une poche hydrophobe qui lie l’acide carboxylique en C-17 ; et une poche latérale neutre qui accueille le groupe alkène. Ces hypothèses sont en adéquation avec celles émises par différentes études décrivant la poche de liaison du TGR5 aux acides biliaires, ce qui suggère que les triterpènes et les acides biliaires lient TGR5 de la même façon. […] La troisième partie de ce travail est basée sur la description cellulaire et moléculaire des effets de RG239 sur les fonctions mitochondriales. Dans le but de déterminer comment le récepteur TGR5 activé par les triterpènes stimule les mitochondries dans le muscle et le tissu adipeux (tissus de la dépense énergétique) ainsi que dans l’intestin (tissu exprimant fortement TGR5), nous avons utilisé RG239 comme molécule outil. Nous avons mis en évidence que RG239 stimule l’activité et la biogénèse mitochondriales dans les cellules musculaires et intestinales, et ce de façon TGR5-dépendante. De plus, une approche pharmacologique nous a permis de montrer que l’activation des mitochondries semble emprunter la voie de signalisation TGR5-adénylate cyclase-AMPc-protéine kinase AMPcdépendante (PKA). En parallèle, RG239 stimule la sécrétion de GLP-1 dans les cellules intestinales, également de façon TGR5-dépendante. Ce résultat permet de poser la potentialité des triterpènes comme sécrétagogues d’incrétines, et donc comme agents antidiabétiques. Ces derniers travaux, soumis à publication (Manuscrit 3), permettent de confirmer le potentiel de TGR5. En effet, son double effet sur les mitochondries et sur la sécrétion de GLP-1 argumente pour une double utilisation préventive (mitochondries) et thérapeutique (GLP-1) des maladies métaboliques. L’action sur les mitochondries permettrait d’agir sur les stades précoces de ces maladies puisque l’affaiblissement de la dépense énergétique est une des causes les plus en amont de cette pathologie. En parallèle, maintenir la sécrétion de GLP-1 permettrait de soutenir son effet, et donc d’améliorer la sensibilité à l’insuline […]

Characterisation of triterpenoids as TGR5 agonists and their effects on metabolism

[...]Ces résultats décrivent pour la première fois, que l'acide oléanolique contenu dans les feuilles d'olivier possède une activité hypoglycémiante, et ces données ont fait l'objet d'une publication (Manuscrit 1). L'autre aspect intéressant de ces travaux est que TGR5 est activé par un triterpène, une molécule dont la structure, bien que proche, est différente de celle des acides biliaires. Les effets métaboliques provoqués par l'acide oléanolique, et qui semblent être TGR5-dépendants, soulignent l'intérêt thérapeutique de TGR5 et des triterpènes. [ ] Dans un deuxième temps nous avons cherché à identifier un dérivé de triterpène qui soit un agoniste de TGR5 plus puissant en conduisant une étude de relation structureactivité à partir de triterpènes naturels. Cela nous a permis de synthétiser et de caractériser le composé RG239 (18 dia 2), un agoniste TGR5 plus puissant que l'acide oléanolique avec une EC50 de l'ordre du nM alors que l'EC50 de l'acide oléanolique est de l'ordre du M. [ ] Ces travaux ont donné des éléments nécessaires à la modélisation de la poche de liaison du TGR5 : un étroit site accepteur d'électrons qui lie le groupe hydroxyle (ou tout autre groupement donneur d'électrons) en C-3 ; une poche hydrophobe qui lie l'acide carboxylique en C-17 ; et une poche latérale neutre qui accueille le groupe alkène. Ces hypothèses sont en adéquation avec celles émises par différentes études décrivant la poche de liaison du TGR5 aux acides biliaires, ce qui suggère que les triterpènes et les acides biliaires lient TGR5 de la même façon. [ ] La troisième partie de ce travail est basée sur la description cellulaire et moléculaire des effets de RG239 sur les fonctions mitochondriales. Dans le but de déterminer comment le récepteur TGR5 activé par les triterpènes stimule les mitochondries dans le muscle et le tissu adipeux (tissus de la dépense énergétique) ainsi que dans l'intestin (tissu exprimant fortement TGR5), nous avons utilisé RG239 comme molécule outil. Nous avons mis en évidence que RG239 stimule l'activité et la biogénèse mitochondriales dans les cellules musculaires et intestinales, et ce de façon TGR5-dépendante. De plus, une approche pharmacologique nous a permis de montrer que l'activation des mitochondries semble emprunter la voie de signalisation TGR5-adénylate cyclase-AMPc-protéine kinase AMPcdépendante (PKA). En parallèle, RG239 stimule la sécrétion de GLP-1 dans les cellules intestinales, également de façon TGR5-dépendante. Ce résultat permet de poser la potentialité des triterpènes comme sécrétagogues d'incrétines, et donc comme agents antidiabétiques. Ces derniers travaux, soumis à publication (Manuscrit 3), permettent de confirmer le potentiel de TGR5. En effet, son double effet sur les mitochondries et sur la sécrétion de GLP-1 argumente pour une double utilisation préventive (mitochondries) et thérapeutique (GLP-1) des maladies métaboliques. L'action sur les mitochondries permettrait d'agir sur les stades précoces de ces maladies puisque l'affaiblissement de la dépense énergétique est une des causes les plus en amont de cette pathologie. En parallèle, maintenir la sécrétion de GLP-1 permettrait de soutenir son effet, et donc d'améliorer la sensibilité à l'insuline [ ].Pas de résum

Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea

Olive tree (Olea europeaea) leaves are well known for their effect on metabolism in particular as a traditional anti-diabetic and anti-hypertensive herbal drug. These properties are until now only attributed to oleuropein, the major secoiridoid of olive leaves. Here we describe the isolation and the identification of another constituent implicated in the anti-diabetic effect of this plant, i.e. oleanolic acid. We show that this triterpene is an agonist for TGR5, a member of G-protein coupled receptor activated by bile acids and which mediates some of their various cellular and physiological effect. Oleanolic acid lowers serum glucose and insulin levels in mice fed with a high fat diet and it enhances glucose tolerance. Our data suggest that both oleuropein and oleanolic acid are involved in the anti-diabetic effect of olive leaves and further emphasize the potential role of TGR5 agonists to improve metabolic disorders

Structure-activity relationship study of betulinic acid, a novel and selective TGR5 agonist, and its synthetic derivatives: potential impact in diabetes

We describe here the biological screening of a collection of natural occurring triterpenoids against the G protein-coupled receptor TGR5, known to be activated by bile acids and which mediates some important cell functions. This work revealed that betulinic (1), oleanolic (2), and ursolic acid (3) exhibited TGR5 agonist activity in a selective manner compared to bile acids, which also activated FXR, the nuclear bile acid receptor. The most potent natural triterpenoid betulinic acid was chosen as a reference compound for an SAR study. Hemisyntheses were performed on the betulinic acid scaffold, and we focused on structural modifications of the C-3 alcohol, the C-17 carboxylic acid, and the C-20 alkene. In particular, structural variations around the C-3 position gave rise to major improvements of potency exemplified with derivatives 18 dia 2 (RG-239) and 19 dia 2. The best derivative was tested in vitro and in vivo, and its biological profile is discussed

Specific SIRT1 activation mimics low energy levels and protects against diet-induced metabolic disorders by enhancing fat oxidation.

International audienceThe NAD(+)-dependent deacetylase SIRT1 controls metabolic processes in response to low nutrient availability. We report the metabolic phenotype of mice treated with SRT1720, a specific and potent synthetic activator of SIRT1 that is devoid of direct action on AMPK. SRT1720 administration robustly enhances endurance running performance and strongly protects from diet-induced obesity and insulin resistance by enhancing oxidative metabolism in skeletal muscle, liver, and brown adipose tissue. These metabolic effects of SRT1720 are mediated by the induction of a genetic network controlling fatty acid oxidation through a multifaceted mechanism that involves the direct deacetylation of PGC-1alpha, FOXO1, and p53 and the indirect stimulation of AMPK signaling through a global metabolic adaptation mimicking low energy levels. Combined with our previous work on resveratrol, the current study further validates SIRT1 as a target for the treatment of metabolic disorders and characterizes the mechanisms underlying the therapeutic potential of SIRT1 activation

TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis.

International audienceTGR5 is a G protein-coupled receptor expressed in brown adipose tissue and muscle, where its activation by bile acids triggers an increase in energy expenditure and attenuates diet-induced obesity. Using a combination of pharmacological and genetic gain- and loss-of-function studies in vivo, we show here that TGR5 signaling induces intestinal glucagon-like peptide-1 (GLP-1) release, leading to improved liver and pancreatic function and enhanced glucose tolerance in obese mice. In addition, we show that the induction of GLP-1 release in enteroendocrine cells by 6alpha-ethyl-23(S)-methyl-cholic acid (EMCA, INT-777), a specific TGR5 agonist, is linked to an increase of the intracellular ATP/ADP ratio and a subsequent rise in intracellular calcium mobilization. Altogether, these data show that the TGR5 signaling pathway is critical in regulating intestinal GLP-1 secretion in vivo, and suggest that pharmacological targeting of TGR5 may constitute a promising incretin-based strategy for the treatment of diabesity and associated metabolic disorders

GenIDA: an international participatory database to gain knowledge on health issues related to genetic forms of neurodevelopmental disorders

International audienceIntellectual disability with or without manifestations of autism and/or epilepsy affects 1–2% of the population, and it is estimated that more than 30–50% of these cases have a single genetic cause. More than 1000 genes and recurrent chromosomal abnormalities are involved in these genetic forms of neurodevelopmental disorders, which often remain insufficiently described in terms of clinical spectrum, associated medical problems, etc., due to their rarity and the often-limited number of patients’ phenotypes reported. GenIDA is an international online participatory database that aims to better characterise the clinical manifestations and natural histories of these rare diseases. Clinical information is reported by parents of affected individuals using a structured questionnaire exploring physical parameters, cognitive and behavioural aspects, the presence or absence of neurological disorders or problems affecting major physiological functions, as well as autonomy and quality of life. This strengthens the implication in research of the concerned families. GenIDA aims to construct international cohorts of significant size of individuals affected by a given condition. As of July 2022, GenIDA counts some 1545 documented patient records from over 60 nationalities and collaborates with clinicians and researchers around the world who have access to the anonymized data collected to generate new, medically meaningful information to improve patient care. We present the GenIDA database here, together with an overview of the possibilities it offers to affected individuals, their families, and professionals in charge of the management of genetic forms of neurodevelopmental disorders. Finally, case studies of cohorts will illustrate the usefulness of GenIDA