Role of Scaffold Protein Proline-, Glutamic Acid-, and Leucine-Rich Protein 1 (PELP1) in the Modulation of Adrenocortical Cancer Cell Growth

PELP1 acts as an estrogen receptor (ER) coactivator that exerts an essential role in the ER's functions. ER coregulators have a critical role in the progression and response to hormonal treatment of estrogen-dependent tumors. We previously demonstrated that, in adrenocortical carcinoma (ACC), ER\u3b1 is upregulated and that estradiol activates the IGF-II/IGF1R signaling pathways defining the role of this functional cross-talk in H295R ACC cell proliferation. The aim of this study was to determine if PELP1 is expressed in ACC and may play a role in promoting the interaction between ER\u3b1 and IGF1R allowing the activation of pathways important for ACC cell growth. The expression of PELP1 was detected by Western blot analysis in ACC tissues and in H295R cells. H295R cell proliferation decrease was assessed by A3-(4,5-Dimethylthiaoly)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay and [3H] thymidine incorporation. PELP1 is expressed in ACC tissues and in H295R cells. Moreover, treatment of H295R with E2 or IGF-II induced a multiprotein complex formation consisting of PELP1, IGF1R, ER\u3b1, and Src that is involved in ERK1/2 rapid activation. PELP1/ER/IGF1R/c-Src complex identification as part of E2- and IGF-II-dependent signaling in ACC suggests PELP1 is a novel and more efficient potential target to reduce ACC growth

GPER agonist G-1 decreases adrenocortical carcinoma (ACC) cell growth in vitro and in vivo

We have previously demonstrated that estrogen receptor (ER) alpha (ESR1) increases proliferation of adrenocortical carcinoma (ACC) through both an estrogen-dependent and -independent (induced by IGF-II/IGF1R pathways) manner. Then, the use of tamoxifen, a selective estrogen receptor modulator (SERM), appears effective in reducing ACC growth in vitro and in vivo. However, tamoxifen not only exerts antiestrogenic activity, but also acts as full agonist on the G protein-coupled estrogen receptor (GPER). Aim of this study was to investigate the effect of a non-steroidal GPER agonist G-1 in modulating ACC cell growth. We found that G-1 is able to exert a growth inhibitory effect on H295R cells both in vitro and, as xenograft model, in vivo. Treatment of H295R cells with G-1 induced cell cycle arrest, DNA damage and cell death by the activation of the intrinsic apoptotic mechanism. These events required sustained extracellular regulated kinase (ERK) 1/2 activation. Silencing of GPER by a specific shRNA partially reversed G-1-mediated cell growth inhibition without affecting ERK activation. These data suggest the existence of G-1 activated but GPER-independent effects that remain to be clarified. In conclusion, this study provides a rational to further study G-1 mechanism of action in order to include this drug as a treatment option to the limited therapy of ACC

Ayuno Intermitente: ¿mito o realidad?

El ayuno intermitente, constituye un cambio de paradigma en la nutrición tradicional. A través de las redes sociales y las plataformas de generación de contenido se ha “viralizado” diferentes conceptos sobre sus beneficios y debilidades, de las cuales, la mayor parte, no poseen referencias científicas. Así es, que el objetivo es proporcionar información sobre el ayuno intermitente y su impacto en el metabolismo a través del análisis de las publicaciones científicas actuales. Para nuestro análisis se realizó una revisión bibliográfica sistemática de artículos seleccionados de las bases de datos: Scielo, PubMed, Medline, Cochrane Library y Researchgate y se utilizaron las palabras clave: “fasting”, “intermittent fasting”, “intermittent energy restriction” y “time-restricted feeding”. Los protocolos de AI son variados, pero siguen o son modificaciones de uno de dos patrones de ayuno/alimentación. Con estas estrategias dietéticas, se altera el patrón de restricción de energía y/o el momento de la ingesta de alimentos con el propósito de obtener beneficios metabólicos. De este modo se evaluaron investigaciones en modelos animales y estudios en humanos, de los cuales se reportaron cambios en biomarcadores metabólicos, como glucemia, perfil lipídico y hormonas asociadas al metabolismo de los mismo, reducción en la expresión de genes proinflamatorios, mejores resultados en el control del peso y la salud metabólica. Así es, que los estudios sugieren efectos beneficiosos sobre el peso corporal, los biomarcadores metabólicos, sobre procesos degenerativos y envejecimiento. Pero, se requieren protocolos bien establecidos de ciclos ayuno/alimentación a largo plazo, para poder determinar lo comprobado en estudios determinados

El consumo de yerba mate y sus efectos sobre el descenso de peso y el perfil lipídico

El interés sobre la influencia del mate sobre la salud humana es relativamente reciente, los estudios experimentales sobre el mate en seres humanos son aún escasos. Por ello el objetivo del presente proyecto fue analizar la influencia del consumo de yerba mate sobre el descenso de peso y el perfil lipídico en una muestra de mujeres de la Provincia de Mendoza sometidas a un plan alimentario

Respuesta aguda vs crónica de la vía srebp-2 en testículo de conejos hipercolesterolémicos

Se ha demostrado que la fertilidad masculina depende de la homeostasis del colesterol (col). El col es esencial para la síntesis de la testosterona y la espermatogénesis. Para el correcto funcionamiento de los testículos, el col debe mantenerse en un rango óptimo. Previamente, hemos demostrado que los conejos bajo una dieta alta en grasas (HFD) presentan una baja calidad seminal relacionada con una sobrecarga de colesterol en las células del túbulo seminífero. El objetivo de este trabajo fue estudiar la vía molecular que regula el col intracelular, controlado por las proteínas SREBP (Sterol regulatory element-binding proteins), en testículo de animales bajo HFD. Para investigar esto, utilizamos nuestro modelo, previamente puesto a punto, de conejos neozelandeses hipercolesterolémicos que presentan una baja calidad seminal. La expresión de SREBP-2 se estudió por RT-PCR, western blot e inmunofluorescencia en muestras obtenidas de testículo de animales alimentados con HFD (14% de grasa bovina p/p) por un período menor a 6 meses (HCR ≤ 6M) o mayor a 12 meses (HCR ≥ 12M). Nuestros resultados muestran que el consumo de grasa promovió una disminución significativa en la expresión tanto del ARNm como de la proteína de SREBP-2 en el testículo a los 6 meses (42 % y 48 % respectivamente), pero un aumento significativo a los 12 meses (160 % y 30 % respectivamente). Esto se correlacionó con la acumulación de colesterol testicular, evaluada mediante tinción con Filipina III. Sin embargo, las alteraciones de los lípidos en sangre y los cambios deletéreos seminales fueron evidentes ya a los 6 meses de ingesta grasa. Además, mediante inmunofluorescencia indirecta, se obtuvo la localización sub-celular de la proteína SREBP-2 en el testículo. En conclusión, la vía que regula los niveles de col en el testículo es sensible a la grasa alimentaria, y se comporta de manera diferente según el período de tiempo que los conejos consumen grasa: se puede observar un efecto protector a corto plazo, pero se desregula a largo plazo. Esto conduce en última instancia a una situación perjudicial, relacionada con la mala calidad seminal.Fil: Funes, Abi Karenina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Colombo, Regina Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina. Universidad "Juan Agustín Maza"; ArgentinaFil: Avena, María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina. Universidad "Juan Agustín Maza"; ArgentinaFil: Crescitelli, Julieta. Universidad del Aconcagua; ArgentinaFil: Roldan, Adrián. Universidad del Aconcagua; ArgentinaFil: Boarelli, Paola Vanina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Monclus, María Angeles. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina. Universidad del Aconcagua; ArgentinaFil: Fornes, Miguel Walter. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Saez Lancellotti, Tania Emilce Estefania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina. Universidad del Aconcagua; ArgentinaIV Reunión Conjunta de Sociedades de Biología de la República Argentina: “Nuevas Evidencias y Cambios de Paradigmas en Ciencias Biológicas”MendozaArgentinaSociedad de Biología de CuyoSociedad de Biología de CórdobaSociedad de Biología de RosarioAsociación de Biología de TucumánUniversidad Nacional de CuyoGobierno de la Provincia de MendozaSociedad Argentina de Biologí

Adrenocortical Carcinoma (ACC) Cells Rewire Their Metabolism to Overcome Curcumin Antitumoral Effects Opening a Window of Opportunity to Improve Treatment

Extensive research suggests that curcumin interferes with multiple cell signaling pathways involved in cancer development and progression. This study aimed to evaluate curcumin effects on adrenocortical carcinoma (ACC), a rare but very aggressive tumor. Curcumin reduced growth, migration and activated apoptosis in three different ACC cell lines, H295R, SW13, MUC-1. This event was related to a decrease in estrogen-related receptor-α (ERRα) expression and cholesterol synthesis. More importantly, curcumin changed ACC cell metabolism, increasing glycolytic gene expression. However, pyruvate from glycolysis was only minimally used for lactate production and the Krebs cycle (TCA). In fact, lactate dehydrogenase, extracellular acidification rate (ECAR), TCA genes and oxygen consumption rate (OCR) were reduced. We instead found an increase in Glutamic-Pyruvic Transaminase (GPT), glutamine antiport transporter SLC1A5 and glutaminase (GLS1), supporting a metabolic rewiring toward glutamine metabolism. Targeting this mechanism, curcumin effects were improved. In fact, in a low glutamine-containing medium, the growth inhibitory effects elicited by curcumin were observed at a concentration ineffective in default growth medium. Data from this study prove the efficacy of curcumin against ACC growth and progression and point to the concomitant use of inhibitors for glutamine metabolism to improve its effects

Estrogen Related Receptor Alpha (ERRα) a Bridge between Metabolism and Adrenocortical Cancer Progression

The aim of this study was to investigate the metabolic changes that occur in adrenocortical cancer (ACC) cells in response to the modulation of Estrogen Related Receptor (ERR)α expression and the impact on ACC progression. Proteomics analysis and metabolic profiling highlighted an important role for ERRα in the regulation of ACC metabolism. Stable ERRα overexpression in H295R cells promoted a better mitochondrial fitness and prompted toward a more aggressive phenotype characterized by higher Vimentin expression, enhanced cell migration and spheroids formation. By contrast, a decrease in ERRα protein levels, by molecular (short hairpin RNA) and pharmacological (inverse agonist XCT790) approaches modified the energetic status toward a low energy profile and reduced Vimentin expression and ability to form spheroids. XCT790 produced similar effects on two additional ACC cell lines, SW13 and mitotane-resistant MUC-1 cells. Our findings show that ERRα is able to modulate the metabolic profile of ACC cells, and its inhibition can strongly prevent the growth of mitotane-resistant ACC cells and the progression of ACC cell models to a highly migratory phenotype. Consequently, ERRα can be considered an important target for the design of new therapeutic strategies to fight ACC progression

A Phenylacetamide Resveratrol Derivative Exerts Inhibitory Effects on Breast Cancer Cell Growth

Resveratrol (RSV) is a natural compound that displays several pharmacological properties, including anti-cancer actions. However, its clinical application is limited because of its low solubility and bioavailability. Here, the antiproliferative and anti-inflammatory activity of a series of phenylacetamide RSV derivatives has been evaluated in several cancer cell lines. These derivatives contain a monosubstituted aromatic ring that could mimic the RSV phenolic nucleus and a longer flexible chain that could confer a better stability and bioavailability than RSV. Using MTT assay, we demonstrated that most derivatives exerted antiproliferative effects in almost all of the cancer cell lines tested. Among them, derivative 2, that showed greater bioavailability than RSV, was the most active, particularly against estrogen receptor positive (ER+) MCF7 and estrogen receptor negative (ER-) MDA-MB231 breast cancer cell lines. Moreover, we demonstrated that these derivatives, particularly derivative 2, were able to inhibit NO and ROS synthesis and PGE2 secretion in lipopolysaccharide (LPS)-activated U937 human monocytic cells (derived from a histiocytoma). In order to define the molecular mechanisms underlying the antiproliferative effects of derivative 2, we found that it determined cell cycle arrest at the G1 phase, modified the expression of cell cycle regulatory proteins, and ultimately triggered apoptotic cell death in both breast cancer cell lines. Taken together, these results highlight the studied RSV derivatives, particularly derivative 2, as promising tools for the development of new and more bioavailable derivatives useful in the treatment of breast cancer

Cholesterol and Its Metabolites in Tumor Growth: Therapeutic Potential of Statins in Cancer Treatment

Cholesterol is essential for cell function and viability. It is a component of the plasma membrane and lipid rafts and is a precursor for bile acids, steroid hormones, and Vitamin D. As a ligand for estrogen-related receptor alpha (ESRRA), cholesterol becomes a signaling molecule. Furthermore, cholesterol-derived oxysterols activate liver X receptors (LXRs) or estrogen receptors (ERs). Several studies performed in cancer cells reveal that cholesterol synthesis is enhanced compared to normal cells. Additionally, high serum cholesterol levels are associated with increased risk for many cancers, but thus far, clinical trials with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins) have had mixed results. Statins inhibit cholesterol synthesis within cells through the inhibition of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in the mevalonate and cholesterol synthetic pathway. Many downstream products of mevalonate have a role in cell proliferation, since they are required for maintenance of membrane integrity; signaling, as some proteins to be active must undergo prenylation; protein synthesis, as isopentenyladenine is an essential substrate for the modification of certain tRNAs; and cell-cycle progression. In this review starting from recent acquired findings on the role that cholesterol and its metabolites fulfill in the contest of cancer cells, we discuss the results of studies focused to investigate the use of statins in order to prevent cancer growth and metastasis

Intermittent fasting: Myth or reality?

El ayuno intermitente, constituye un cambio de paradigma en la nutrición tradicional. A través de las redes sociales y las plataformas de generación de contenido se ha “viralizado” diferentes conceptos sobre sus beneficios y debilidades, de las cuales, la mayor parte, no poseen referencias científicas. Así es, que el objetivo es proporcionar información sobre el ayuno intermitente y su impacto en el metabolismo a través del análisis de las publicaciones científicas actuales. Para nuestro análisis se realizó una revisión bibliográfica sistemática de artículos seleccionados de las bases de datos: Scielo, PubMed, Medline, Cochrane Library y Researchgate y se utilizaron las palabras clave: “fasting”, “intermittent fasting”, “intermittent energy restriction” y “time-restricted feeding”. Los protocolos de AI son variados, pero siguen o son modificaciones de uno de dos patrones de ayuno/alimentación. Con estas estrategias dietéticas, se altera el patrón de restricción de energía y/o el momento de la ingesta de alimentos con el propósito de obtener beneficios metabólicos. De este modo se evaluaron investigaciones en modelos animales y estudios en humanos, de los cuales se reportaron cambios en biomarcadores metabólicos, como glucemia, perfil lipídico y hormonas asociadas al metabolismo de los mismo, reducción en la expresión de genes proinflamatorios, mejores resultados en el control del peso y la salud metabólica. Así es, que los estudios sugieren efectos beneficiosos sobre el peso corporal, los biomarcadores metabólicos, sobre procesos degenerativos y envejecimiento. Pero, se requieren protocolos bien establecidos de ciclos ayuno/alimentación a largo plazo, para poder determinar lo comprobado en estudios determinados.Intermittent fasting constitutes a paradigm shift in traditional nutrition. Through social networks and content generation platforms, different concepts about their benefits and weaknesses have been «viralized», most of which do not have scientific references. The goal is to provide information on intermittent fasting and its impact on metabolism through the analysis of current scientific publications. For our analysis, a systematic bibliographic review of selected articles from the databases: Scielo, PubMed, Medline, Cochrane Library and Researchgate was carried out and the keywords were used: «fasting», «intermittent fasting», «intermittent energy restriction» and «Timerestricted feeding». AI protocols are varied, but follow or are modifications of one of two fasting / eating patterns. With these dietary strategies, the pattern of energy restriction and / or the timing of food intake is altered in order to obtain metabolic benefits. In this way, research in animal models and studies in humans were evaluated, of which changes in metabolic biomarkers were reported, such as blood glucose, lipid profile and hormones associated with their metabolism, reduction in the expression of pro-inflammatory genes, better results in the weight management and metabolic health. It studies suggest beneficial effects on body weight, metabolic biomarkers, on degenerative processes and aging. But, well-established long-term fasting / feeding cycle protocols are required to determine what is proven in certain studies.Fil: Mussi Stoizik, Jessica Anabella. Universidad "Juan Agustín Maza"; ArgentinaFil: Heredia, Candela Rocío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina. Universidad "Juan Agustín Maza"; ArgentinaFil: Elías, María Lucía. Universidad "Juan Agustín Maza"; ArgentinaFil: Avena Alvarez, María Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Boarelli, Paola Vanina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina. Universidad "Juan Agustín Maza"; Argentin