Cytosine Methyltransferases as Tumor Markers

Changes in DNA methylation patterns is a prominent characteristic of human tumors. Tumor cells display reduced levels of genomic DNA methylation and site-specific CpG island hypermethylation. Methylation of CpG dinucleotides is catalyzed by the enzyme family of DNA methyltransferases (DNMTs). In this review, the role of DNA methylation and DNMTs as key determinants of carcinogenesis is further elucidated. The chromatin modifying proteins that are known to interact with DNMTs are also described. Finally, the role of DNMTs as potential therapeutic targets is addressed

Radiation Type- and Dose-Specific Transcriptional Responses across Healthy and Diseased Mammalian Tissues

Ionizing radiation (IR) is a genuine genotoxic agent and a major modality in cancer treatment. IR disrupts DNA sequences and exerts mutagenic and/or cytotoxic properties that not only alter critical cellular functions but also impact tissues proximal and distal to the irradiated site. Unveiling the molecular events governing the diverse effects of IR at the cellular and organismal levels is relevant for both radiotherapy and radiation protection. Herein, we address changes in the expression of mammalian genes induced after the exposure of a wide range of tissues to various radiation types with distinct biophysical characteristics. First, we constructed a publicly available database, termed RadBioBase, which will be updated at regular intervals. RadBioBase includes comprehensive transcriptomes of mammalian cells across healthy and diseased tissues that respond to a range of radiation types and doses. Pertinent information was derived from a hybrid analysis based on stringent literature mining and transcriptomic studies. An integrative bioinformatics methodology, including functional enrichment analysis and machine learning techniques, was employed to unveil the characteristic biological pathways related to specific radiation types and their association with various diseases. We found that the effects of high linear energy transfer (LET) radiation on cell transcriptomes significantly differ from those caused by low LET and are consistent with immunomodulation, inflammation, oxidative stress responses and cell death. The transcriptome changes also depend on the dose since low doses up to 0.5 Gy are related with cytokine cascades, while higher doses with ROS metabolism. We additionally identified distinct gene signatures for different types of radiation. Overall, our data suggest that different radiation types and doses can trigger distinct trajectories of cell-intrinsic and cell-extrinsic pathways that hold promise to be manipulated toward improving radiotherapy efficiency and reducing systemic radiotoxicities

Evolutionary History of Tissue Kallikreins

The gene family of human kallikrein-related peptidases (KLKs) encodes proteins with diverse and pleiotropic functions in normal physiology as well as in disease states. Currently, the most widely known KLK is KLK3 or prostate-specific antigen (PSA) that has applications in clinical diagnosis and monitoring of prostate cancer. The KLK gene family encompasses the largest contiguous cluster of serine proteases in humans which is not interrupted by non-KLK genes. This exceptional and unique characteristic of KLKs makes them ideal for evolutionary studies aiming to infer the direction and timing of gene duplication events. Previous studies on the evolution of KLKs were restricted to mammals and the emergence of KLKs was suggested about 150 million years ago (mya). In order to elucidate the evolutionary history of KLKs, we performed comprehensive phylogenetic analyses of KLK homologous proteins in multiple genomes including those that have been completed recently. Interestingly, we were able to identify novel reptilian, avian and amphibian KLK members which allowed us to trace the emergence of KLKs 330 mya. We suggest that a series of duplication and mutation events gave rise to the KLK gene family. The prominent feature of the KLK family is that it consists of tandemly and uninterruptedly arrayed genes in all species under investigation. The chromosomal co-localization in a single cluster distinguishes KLKs from trypsin and other trypsin-like proteases which are spread in different genetic loci. All the defining features of the KLKs were further found to be conserved in the novel KLK protein sequences. The study of this unique family will further assist in selecting new model organisms for functional studies of proteolytic pathways involving KLKs

Detection of precursor and mature miRNAs by employing deep learning methods: DeepMirFinder

Derin öğrenme, çeşitli makine öğrenme yaklaşımlarını geride bırakan birtekniktir ve birçok biyolojik görevde yaygın olarak kullanılmaktadır. Buçalışmada, aday prekürsör mikroRNA'ların (pre-miRNA'ların) hassas ve doğru birşekilde tespiti için derin öğrenme yöntemi geliştirilmiştir. Ayrıca, çeşitligenomlardaki homolog pre-miRNA dizilerinin belirlenmesi için bir sinir ağıtemelli yaklaşım da uygulanmıştır. Bu amaçla aşağıdaki adımlargerçekleştirilmiştir: (1) veri toplama, hazırlama ve bölümleme, (2) insanprekürsör ve olgun miRNA'ları tahmin etmek için algoritma tasarımı (evrişimlisinir ağları ve tekrarlayan sinir ağları), (3) olası miRNA'ları etiketlipre-miRNA'lar ve miRNA olmayan yapılarla test ederek metodolojideğerlendirmesi, (4) taksonlar arasında (örneğin, ortologlar) ortologmiRNA'ların belirlenmesine yönelik bir kelime gömme tekniği geliştirme. Buaraştırma tezi bağlamında, hızlı ve doğru prekürsör ve olgun miRNA tahmini içinbağımsız ve kullanıcı dostu bir uygulama geliştirilmiştir. Ayrıca, bu çalışmadageliştirilen derin öğrenme yöntemi, filogenetik olarak korunmuş prekürsörmiRNA'ların keşfedilmesine olanak sağlar.</p

Cathelicidins Revisited: Molecular Evolution, Structure and Functional Implications

Cathelicidins constitute important antimicrobial peptides of innate immunity. In order to elucidate the evolutionary history of cathelicidins, the author performed comprehensive phylogenetic analyses of cathelicidin homologs in all available genomes including those completed recently. The organization of cathelicidin genes, as well as the secondary and tertiary structures of the inferred proteins are conserved. Based on integrated genomic, structural, and functional data, the author identified the last common ancestor of the cathelicidin family in lampreys, thus tracing the evolutionary origin of cathelicidins 550 million years ago. The author’s data suggest that cathelicidins arose concordantly with the adaptive immune system, a new organismal function first acquired in lampreys. The appearance of cathelicidins at the junction of innate and adaptive immunity may explain their dual roles as signal transducing molecules and as antimicrobial peptide precursors. Conserved regulatory elements associated with functions of the immune system were identified in cathelicidin gene promoter sequences invariably from fishes to humans.</p

The role of CENP-A containing nucleosome in the assembly of the inner kinetochore

Budetaylı çalışma, histon varyantlarının kromozomal etkileşimler üzerindekietkilerini ve moleküler dinamik (MD) simülasyonlarının kanserterapötiklerindeki potansiyelini araştırmaktadır. Başlangıçta, CENP-Anükleozomlarının esnekliklerini kanonik H3 nükleozomlara kıyasla inceledik. Mg++gibi iki değerlikli katyonların bu yapılar üzerindeki rolü, nükleozomstabilitesi ve hücre bölünmesi sırasındaki kromozom segregasyonunu nasıletkilediğini aydınlatmaktadır. Ardından, CENP-C'nin CENP-A nükleozomları vekinetochore proteinleri ile etkileşimini inceledik. Moleküler dinamiksimülasyonları, histon varyantlarının bu etkileşimlerdeki rolünübelirginleştirdi. Öne çıkan bir keşif, H2A.Z'nin CENP-A ve CENP-C arasındakibağlanmayı düzenleyerek ektopik kinetochore oluşumunu inhibe edebilmesiydi. Sonolarak, DNMT3A'nın rolü ve prokainin DNMT3A üzerindeki inhibitör etkisiincelendi. Prokainin DNA metilasyonunu inhibe edebilme kapasitesi, kanserdekiDNMT3A'nın rolü göz önüne alındığında, bu etkileşimin mekanizmasını anlamakkritikti. Toplu olarak, bu çalışmalar kromozomal etkileşimlerin molekülerdinamiklerini ve kanser tedavisi bağlamındaki etkilerini bütünsel bir şekildeele almaktadır</p

Derin Sinir Ağları yaklaşımı kullanılarak hastalıklarla ilişkili İşlevsel olarak ilişkili ve Karşılıklı olarak özel mikroRNA'ların tanımlanması

MikroRNA'lar, hastalık epigenomunun anadüzenleyici bileşenlerini temsil eder ve kanserler de dahil olmak üzere çeşitlihastalıkların doğru teşhisi ve prognozu için güçlü biyobelirteçleroluştururlar. Yüksek verimli teknolojilerin ortaya çıkışı, çok miktardamiRNA-kanser ilişkilendirme verilerinin üretilmesini kolaylaştırdı. Hesaplamalıyaklaşımlar, çeşitli kanser türleri için miRNA imzalarının tanımlanmasınayönelik bu verileri etkin bir şekilde analiz etmek ve yorumlamak için yaygınolarak kullanılmıştır. Burada, ağ tabanlı yöntemler kullanarak ana neoplastikhastalık grupları için çekirdek miRNA etkileşim kümelerini keşfetmek için yenibir hesaplama iş akışı uyguladık. Bu amaçla, her bir ana neoplazm grubu içinmiRNA merkezli ağlar oluşturmak için dört kapsamlı kamuya açık kaynaktanmiRNA-kanser ilişki verileri kullanıldı. Karşılık gelen miRNA-miRNAetkileşimleri, paylaşılan fonksiyonel olarak ilişkili hedef genlere dayanarakçıkarılmıştır. Oluşturulan ağların topolojik özellikleri, her ağda çekirdek modülleroluşturan yüksek düzeyde birbirine bağlı miRNA kümelerini tespit etmek içinaraştırıldı. Her grafikten en yüksek derecede karşılıklı ayrıcalık sergileyenmodüller seçildi. Bu şekilde, ilgili hastalıklar için potansiyel imzalarıtemsil edebilecek neoplazmaya özgü miRNA modülleri tanımlandı.&nbsp;</p