Effects of chronic corticosterone administration on endogenous cortical network activity, physiology and behaviour in adolescent mice

Το χρόνιο στρες δύναται να έχει δριμύα επίδραση στο ανθρώπινο σώμα και τον εγκέφαλο, οδηγώντας σε νοητικές δυσλειτουργίες και αγχώδεις διαταραχές όπως η κατάθλιψη. Η έρευνα σε ζώα εργαστηρίου και οι νευροαπεικονιστικές τεχνικές σε ανθρώπους έχουν κατορθώσει να αναγνωρίσουν μηχανισμούς μέσα από τους οποίους οι ενδογενείς ορμόνες του στρες επηρεάζουν τον οργανισμό στο νευρωνικό επίπεδο, αλλά και σε συγκεκριμένες εγκεφαλικές περιοχές. Όμως, το ενδιάμεσο επίπεδο των τοπικών εγκεφαλικών δικτύων έχει μελετηθεί ελάχιστα. Στην παρούσα διπλωματική εξετάσαμε την επίδραση της χρόνιας χορήγησης κορτικοστερόνης στην αυθόρμητη δικτυακή ηλεκτρική δραστηριότητα του φλοιού έφηβων ποντικιών, ενώ ταυτόχρονα παρακολουθούσαμε χαρακτηριστικά στοιχεία της ανατομίας, φυσιολογίας και συμπεριφοράς τους. Αρσενικά ποντίκια της ράτσας C57/Bl6 (n=24) έλαβαν κορτικοστερόνη στο νερό τους (50 μg/ml, διαλυμένο σε 1% αιθανόλη) για δύο εβδομάδες, ξεκινώντας την 28η μέρα μετά τη γέννησή τους (P28), ενώ το σωματικό τους βάρος και η κατανάλωση φαγητού και υγρού μετρώνταν καθημερινά. Μία ομάδα ελέγχου έλαβε κανονικό νερό με αιθανόλη για το ίδιο διάστημα. Την 13η μέρα χορήγησης (Ρ41), τα ποντίκια εξετάστηκαν στον ανυψωμένο λαβύρινθο σε σχήμα +, προκειμένου να αξιολογηθεί η συμπεριφορά τους και να ανιχνευτούν τα όποια στοιχεία άγχους. Τις επόμενες μέρες, τα ποντίκια θυσιάστηκαν, οι εγκέφαλοί τους εξήχθεισαν και κόπηκαν σε φέτες και αυτές τοποθετήθηκαν σε μία βυθισμένη πλατφόρμα, γεμισμένη με οξυγωνομένο τεχνητό εγκεφαλονωτιαίο υγρό (aCSF). Η φλοιική δικτυακή δραστηριότητα καταγράφηκε μέσω του in vitro μοντέλου της αυθόρμητα ενεργής εγκεφαλικής φέτας. Σε αυτή την προετοιμασία, το απομονωμένο φλοιικό δίκτυο παράγει αυθόρμητες περιόδους εκπόλωσης (Up states) που διαδέχονται περιόδους ηρεμίας (Down states). Η δραστηριότητα αυτή εμφανίζεται χωρίς φαρμακευτική ή ηλεκτρική διέγερση και θεωρείται η φυσική δραστηριότητα των φλοιικών δικτύων, αντικατοπτρίζοντας την ενδογενή συνδεσιμότητά τους. Η αυθόρμητη δικτυακή δραστηριότητα αξιολογήθηκε μέσω καταγραφών δυναμικού τοπικού πεδίου (LFP) που αποκτήθηκαν από τις φλοιικές περιοχές ΙΙ/ΙΙΙ με τη χρήση γυάλινες πιπέτες χαμηλής αντίστασης (∼0.5 MΩ), γεμισμένες με aCSF. Τα γεγονότα δικτυακής δραστηριότητας αναλύθηκαν και χαρακτηρίστηκαν ως τρεις διαφορετικοί τύποι γεγονότων (upstates, biphasics ή multiphasics). Επίσης, την ημέρα της θυσίας, τα επινεφρίδια των ποντικιών αφαιρούνταν και ζυγίζονταν. Ένα υποσύνολο της αρχικής ομάδας των ποντικιών, αφού έλαβε την κορτικοστερόνη επί δύο εβδομάδες, μετά αφέθηκε για τέσσερις εβδομάδες με κανονικό νερό για να διερευνηθεί αν οι συνέπειες της κορτικοστερόνης θα υποχωρούσαν (n=8, ομάδα washout). Μετά την αποθεραπεία, εξετάστηκαν και αυτά στον λαβύρινθο, θυσιάστηκαν τις επόμενες μέρες και χρησιμοποιήθηκαν για πειράματα ηλεκτροφυσιολογίας. Βρήκαμε πως η χορήγηση κορτικοστερόνης είχε εμφανή (και αναμενόμενα) αποτελέσματα στην ανατομία, φυσιολογία και συμπεριφορά των ποντικιών που υπέστησαν τη θεραπεία. Τα ποντίκια CORT επέδειξαν σε γενικές γραμμές έναν πιο αγχωτικό φαινότυπο, με μειωμένη αύξηση βάρους ενώ κατανάλωναν ίση ποσότητα φαγητού και σημαντικά περισσότερο υγρό από την ομάδα ελέγχου. Τα επινεφρίδιά τους ήταν ελεφρύτερα σε σχέση με αυτών της ομάδας ελέγχου, οι ουρές τους κοντύτερες και λεπτότερες και, κατά τη διάρκεια των δύο εβδομάδων της χορήγησης παρήγαγαν πολύ περισσότερες απεκκρίσεις. Στον ανυψωμένο λαβύρινθο, η ομάδα CORT κάλυψε σημαντικά μικρότερη απόσταση και ξόδεψε σημαντικά περισσότερο χρόνο στους κλειστούς διαδρόμους σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Παρά τα εμφανή στοιχεία πως ήταν υπό συνθήκη στρες, οι διάφορες παράμετροι δραστηριότητας Upstate της ομάδας CORT δεν διέφερε σημαντικά από τα ζώα της ομάδας ελέγχου. Κατά τη διάρκεια της αποθεραπείας από την κορτικοστερόνη, η ομάδα CORT συνήλθε και όλες οι παράμετροι επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν πως η ενδογενής φλοιική δραστηριότητα είναι ένα στιβαρό φαινόμενο υπό στενή ομοιοστατική ρύθμιση και δεν επηρεάζεται σημαντικά από τα επίπεδα της κορτικοστερόνης.Chronic stress can have a severe impact on the human body and brain, resulting in cognitive deficiencies and anxiety-related disorders like major depression. Animal research and neuroimaging techniques in humans have managed to identify mechanisms through which endogenous stress hormones influence the organism at the neuronal level, as well as specific brain areas. However, the intermediate level of the local brain networks has hardly been investigated. In the present thesis we investigated the effect of chronic corticosterone administration on the spontaneous cortical network electrical activity of adolescent mice, while at the same time monitoring characteristic aspects of their anatomy, physiology and behaviour. C57/Bl6 male mice (n=24) received corticosterone in their water (50 μg/ml, diluted in 1% ethanol) for two weeks starting at postnatal day 28 (P28), while their body weight, food and liquid consumption were measured daily. A control group received regular water with ethanol for the same period. On day 13 of administration (P41), mice were examined on the Elevated Plus Maze in order to assess their behaviour and trace any anxiety traits. On the following days, mice were sacrificed, their brains extracted, cut in slices and put in a submerged chamber filled with oxygenated artificial cerebrospinal fluid. Cortical network activity was recorded using the in vitro model of the spontaneously active brain slice. In this preparation, the isolated cortical network generates spontaneous periods of depolarization (Up states), interspersed with quiescent periods (Down states). This activity is exhibited in the absence of pharmacological or electrical stimulation, and is considered the default activity of the cortical circuits, reflecting endogenous connectivity. Spontaneous network activity was assessed by means of local field potential (LFP) recordings which were obtained from cortical layers II/III using low impedance (∼0.5 MΩ) glass pipettes filled with ACSF. Network activity events were analyzed and characterized as three different types of events (upstates, biphasics or multiphasics). Additionally, on the day of sacrifice the adrenal glands of mice were extracted and weighted. A subset of the initial group of treated mice, after receiving the corticosterone treatment for 2 weeks, were then left for 4 weeks with regular water to investigate if the corticosterone effects would disappear (n=8, washout group). After washout, they were also tested in the EPM, sacrificed in the following days and used in electrophysiology experiments. We found that corticosterone administration had obvious (and anticipated) effects on the anatomy, physiology and behaviour of treated mice. CORT mice manifested a generally more anxious phenotype with reduced weight gain, while consuming equal amounts of food and significantly more liquid than the control group. Their adrenal glands were lighter than those of the control group, their tails were shorter and thinner and during the 2-week period of administration they produced more fecal boli and urine. In the Elevated Plus Maze, the CORT group covered significantly less distance and spent increased time in the closed arms compared to the control group. In spite of these clear signs of being under stress, the various parameters of Up state activity of the CORT group did not differ significantly from the control animals. During the washout period of the experiment, the CORT group recovered and all parameters returned to control levels. These results suggest that the endogenous cortical activity is a robust phenomenon under tight homeostatic regulation and is not significantly affected by corticosterone levels

Long-Term Effects of Early Life Seizures on Endogenous Local Network Activity of the Mouse Neocortex

Understanding the long term impact of early life seizures (ELS) is of vital importance both for researchers and clinicians. Most experimental studies of how seizures affect the developing brain have drawn their conclusions based on changes detected at the cellular or behavioral level, rather than on intermediate levels of analysis, such as the physiology of neuronal networks. Neurons work as part of networks and network dynamics integrate the function of molecules, cells and synapses in the emergent properties of brain circuits that reflect the balance of excitation and inhibition in the brain. Therefore, studying network dynamics could help bridge the cell-to-behavior gap in our understanding of the neurobiological effects of seizures. To this end we investigated the long-term effects of ELS on local network dynamics in mouse neocortex. By using the pentylenetetrazole (PTZ)-induced animal model of generalized seizures, single or multiple seizures were induced at two different developmental stages (P9–15 or P19–23) in order to examine how seizure severity and brain maturational status interact to affect the brain’s vulnerability to ELS. Cortical physiology was assessed by comparing spontaneous network activity (in the form of recurring Up states) in brain slices of adult (>5 mo) mice. In these experiments we examined two distinct cortical regions, the primary motor (M1) and somatosensory (S1) cortex in order to investigate regional differences in vulnerability to ELS. We find that the effects of ELSs vary depending on (i) the severity of the seizures (e.g., single intermittent ELS at P19–23 had no effect on Up state activity, but multiple seizures induced during the same period caused a significant change in the spectral content of spontaneous Up states), (ii) the cortical area examined, and (iii) the developmental stage at which the seizures are administered. These results reveal that even moderate experiences of ELS can have long lasting age- and region-specific effects in local cortical network dynamics

The COVID-19 Vaccine Communication Handbook. A practical guide for improving vaccine communication and fighting misinformation

This handbook is for journalists, doctors, nurses, policy makers, researchers, teachers, students, parents – in short, it’s for everyone who wants to know more about the COVID-19 vaccines, how to talk to others about them, how to challenge misinformation about the vaccines. This handbook is self-contained but additionally provides access to a “wiki” of more detailed information

Μελέτη κατανομής αντικαταθλιπτικών φαρμάκων στο υαλοειδές υγρό

Τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης αλλά και άλλων ψυχιατρικών διαταραχών. Τα κυριότερα αντικαταθλιπτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον Ελλαδικό χώρο και μελετήθηκαν στην παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία είναι η αμιτριπτυλίνη, η νορτριπτυλίνη, η σιταλοπράμη, η κλομιπραμίνη, φλουοξετίνη η μαπροτιλίνη, η μιρταζαπίνη, η σερτραλίνη και η βενλαφαξίνη. Η χρήση των εναλλακτικών βιολογικών υλικών στην Δικαστική Τοξικολογία έχει επισημανθεί από πολλούς ερευνητές, ιδίως σε περιπτώσεις έλλειψης των κλασικών βιολογικών υγρών όπως αίματος, ούρων κλπ., σε περιπτώσεις σήψης ή πιθανής μεταθανάτιας ανακατανομής των ουσιών. Το υαλοειδές υγρό είναι ένα εναλλακτικό βιολογικό υλικό που μπορεί να χρησιμοποιηθεί, λόγω των πλεονεκτημάτων που έχει, για την ανάλυση των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων. Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής διπλωματική εργασίας ήταν η μελέτη της κατανομής των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων στο υαλοειδές υγρό με υπολογισμό του λόγου των συγκεντρώσεων των φαρμάκων στο αίμα με τις αντίστοιχες στο υαλοειδές υγρό. Για το λόγο αυτό αναπτύχθηκε μια αναλυτική μέθοδος που θα επιτρέπει τον ταυτόχρονο προσδιορισμό αυτών των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων καθώς και τεσσάρων μεταβολιτών τους με την τεχνική της αέριας χρωματογραφίας σε συνδυασμό με τη φασματομετρία μαζών. Η αναπτυχθείσα μέθοδος παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των ήδη δημοσιευμένων μεθόδων προσδιορισμού των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων στο υαλοειδές υγρό που χρησιμοποιούν αέρια χρωματογραφία, καθώς επιτρέπει τον ταυτόχρονο προσδιορισμό 9 αντικαταθλιπτικών φαρμάκων και 4 μεταβολιτών. Η μέθοδος αυτή εφαρμόστηκε σε δείγματα δικαστικού ενδιαφέροντος στα οποία κάποια αντικαταθλιπτικά φάρμακα είχαν ανιχνευθεί είτε κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο είτε διαπιστώθηκε η παρουσία τους κατά τη γενική τοξικολογική ανάλυση του αίματος. Σε όλες τις περιπτώσεις που ανιχνεύτηκε κάποιο αντικαταθλιπτικό φάρμακο στο αίμα, διαπιστώθηκε η αντίστοιχη παρουσία του και στο υαλοειδές υγρό με τους λόγους των συγκεντρώσεων να παρουσιάζουν σημαντική διακύμανση. Καθίσταται απαραίτητη η συνέχιση της μελέτης με μεγαλύτερο αριθμό δειγμάτων ώστε να καταδειχθεί η σημασία της χρήσης του υαλοειδές υγρού ως εναλλακτικό βιολογικό υγρό κατά τη διερεύνηση δικαστικών υποθέσεων.Antidepressants are widely used to treat depression and other psychiatric disorders. The main antidepressant drugs used in Greece and which are studied in this master thesis are amitriptyline, nortriptyline, citalopram, clomipramine, fluoxetine, maprotiline, mirtazapine, sertraline and venlafaxine. The use of alternative biological materials in Forensic Toxicology has been highlighted by many researchers, especially in cases of lack of classical biological samples such as blood, urine, etc., in cases of putrefaction or whenever postmortem redistribution of substances is suspected. Vitreous humor is an alternative biological sample that can be used for the analysis of the antidepressant drugs because of its analytical advantages compared to other biological samples. The purpose of this thesis was to study the distribution of antidepressant drugs in vitreous humor through the determination of concentration ratios of the antidepressant drugs in blood to the respective in vitreous humor. For this reason, an analytical method was developed for the simultaneous determination of these antidepressant drugs as well as four of their metabolites in vitreous humor with the technique of gas chromatography in combination with mass spectrometry. The developed method presents significant advantages over already published methods for the determination of the antidepressant drugs in the vitreous humor using GC/MS technique as it allows the simultaneous determination of 9 antidepressant drugs and 4 of their metabolites. This method was applied to samples of forensic interest in which antidepressant drugs had been detected either during the general unknown analysis of the blood. In all cases where an antidepressant drug was detected in blood samples, the respective antidepressant drug was also found in vitreous humor samples with a significant range in the concentration ratios. The study should be continued with more samples in order to the usefulness of vitreous humor as an alternative biological sample in the investigation of forensic cases to be proven. Key-words: antidepressant drugs, vitreous humor, gas chromatography, mass spectrometr

The Wason selection task in the long-run: Evaluating the truthfulness of universal and probabilistic statements through evidence search

To investigate, in an ecological way, how people evaluate the truthfulness of universal and probabilistic statements we introduce a modified version of the Wason Selection Task. Participants see four decks of cards (instead of four cards), and are asked to turn as many cards as they deem necessary to judge if a given statement is true or false, both for the observed sample (deductive task) and for an imaginary reference population (inductive task). Participants encounter universal (“All P are Q”) or probabilistic statements (“more/less than x% of P are Q”; between-subjects) with abstract, realistic neutral, and realistic polarizing statements (within-subjects). Half of the participants receive an endowment for each turn, correct (incorrect) deductive judgments are rewarded (penalized), and turning a card incurs a cost (other half: fixed participation fee). We report results from two online experiments, thereby also contrasting prescriptive models of evidence search with actual behaviors

Justification of Set Theory Axioms, a Historical and Philosophical Approach

100 σ.Η πρόοδος της αφελούς θεωρίας συνόλων στα τέλη του 19ου αιώνα, έφερε στο φως κάποια παράδοξα. Μέσα από την προσπάθεια αντιμετώπισης αυτών των παραδόξων δημιουργήθηκε η αξιωματική θεωρία συνόλων από τον Zermello σαν πρόταση αποφυγής τους. Μέσα από την κυριαρχία της στα μαθηματικά, η αξιωματική θεωρία συνόλων με το σύστημα αξιωμάτων ZFC έχει να αντιμετωπίσει τα λεγόμενα ανεξάρτητα ερωτήματα, όπως η υπόθεση του συνεχούς. Μια οπτική πάνω στο θέμαείναι η προσθήκη νέων αξιωμάτων που να συμπληρώνουν το υπάρχον σύστημα. Σε αυτό το πλαίσιοτα υποψήφια νέα αξιώματα κρίνονται με βάση κάποια συγκεκριμένα φιλοσοφικά κριτήρια. Η δημιουργία της θεωρίας συνόλων, η πρόοδος της μαθηματικής σκέψης σχετικά με το άπειρο ανά τους αιώνες, η εμφάνιση της αξιωματικής θεωρίας συνόλων, το αξιωματικό σύστημα ZFC, τα ανεξάρτητα ερωτήματα, τα υποψήφια νέα αξιώματα και η φιλοσοφική κριτική των υπαρχόντων αλλά και των υποψήφιων νέων αξιωμάτων είναι τα θέματαπου καλύπτονται περιληπτικά στην διπλωματική εργασία.The progress of naive set theory in the late 19th century brought to light some paradoxes. Through the effort to tackle these paradoxes was created axiomatic set theory by Zermello as a proposal to avoid them. Through its dominance in mathematics, axiomatic set theory with the axiom system ZFC has to face the so-called independent questions, such as the continuum hypothesis. A perspective on the issue is adding new axioms to complement the existing system. In this new view the candidates are judged on certain philosophical criteria . The creation of set theory, the progress of mathematical thinking about infinity over the centuries, the advent of axiomatic set theory, the axiom system ZFC, the independent questions, the new axiom candidates and philosophical critique of the existing and the new ones are subjects that are covered briefly in the thesis.Κωνσταντίνος Δ. Αρμάο

Efficient Parabolic Optimisation Algorithm for adaptive VQE implementations

Computational chemistry is one of the most promising applications of quantum computing, mostly thanks to the development of the Variational Quantum Eigensolver (VQE) algorithm. VQE is being studied extensively and numerous optimisations of VQE’s sub-processes have been suggested, including the encoding methods and the choice of excitations. Here we focus on a usually overlooked component of VQE, which is the choice of the classical optimisation algorithm. We introduce the parabolic optimiser that we designed specifically for the needs of VQE. We then continue to benchmark the parabolic optimiser against COBYLA for various implementations of VQE. We found that the parabolic optimizer consistently outperforms traditional optimization algorithms in multiple VQE implementations. Specifically, we show that the parabolic optimizer requires fewer quantum experiments compared to COBYLA while producing circuits with a similar amount of CNOTs.Computational chemistry is one of the most promising applications of quantum computing, mostly thanks to the development of the Variational Quantum Eigensolver (VQE) algorithm. VQE is being studied extensively and numerous optimisations of VQE's sub-processes have been suggested, including the encoding methods and the choice of excitations. Recently, adaptive methods were introduced that apply each excitation iteratively. When it comes to adaptive VQE, research is focused on the choice of excitation pool and the strategies for choosing each excitation. Here we focus on a usually overlooked component of VQE, which is the choice of the classical optimisation algorithm. We introduce the parabolic optimiser that we designed specifically for the needs of VQE. This includes both an 1-D and an n-D optimiser that can be used either for adaptive or traditional VQE implementations. We then continue to benchmark the parabolic optimiser against Nelder-Mead for various implementations of VQE. We found that the parabolic optimiser performs significantly better than traditional optimisation methods, requiring fewer CNOTs and fewer quantum experiments to achieve a given energy accuracy

When Science Becomes Embroiled in Conflict: Recognizing the Public’s Need for Debate while Combating Conspiracies and Misinformation

Most democracies seek input from scientists to inform policies. This can put scientists in a position of intense scrutiny. Here we focus on situations in which scientific evidence conflicts with people’s worldviews, preferences, or vested interests. These conflicts frequently play out through systematic dissemination of disinformation or the spreading of conspiracy theories, which may undermine the public’s trust in the work of scientists, muddy the waters of what constitutes truth, and may prevent policy from being informed by the best available evidence. However, there are also instances in which public opposition arises from legitimate value judgments and lived experiences. In this article, we analyze the differences between politically-motivated science denial on the one hand, and justifiable public opposition on the other. We conclude with a set of recommendations on tackling misinformation and understanding the public’s lived experiences to preserve legitimate democratic debate of policy

Mentalizing in an economic games context is associated with enhanced activation and connectivity in the left temporoparietal junction.

Prior studies in Social Neuroeconomics have consistently reported activation in social cognition regions during interactive economic games, suggesting mentalizing during economic choice. Such mentalizing occurs during active participation in the game, as well as during passive observation of others' interactions. We designed a novel version of the classic false-belief task (FBT) in which participants read vignettes about interactions between agents in the ultimatum and trust games and were subsequently asked to infer the agents' beliefs. We compared activation patterns during the economic games FBT to those during the classic FBT using conjunction analyses. We find significant overlap in the left temporoparietal junction (TPJ) and dorsal medial prefrontal cortex, as well as the temporal pole (TP) during two task phases: belief formation and belief inference. Moreover, generalized Psychophysiological Interaction (gPPI) analyses show that during belief formation, the right TPJ is a target of both the left TPJ and the right TP seed regions, whereas during belief inferences all seed regions show interconnectivity with each other. These results indicate that across different task types and phases, mentalizing is associated with activation and connectivity across central nodes of the social cognition network. Importantly, this is the case for both the novel economic games and the classic FBTs