Alteraciones lipídicas y metabólicas tras la erradicación del virus de la hepatitis C mediante antivirales de acción directa

El virus de la Hepatitis C (VHC) provoca gran cantidad de cambios en el metabolismo del huésped, tanto por la afectación hepática que ocasiona, como de manera intrínseca a la infección. Desde la aparición del tratamiento con antivirales de acción directa (AAD), las tasas de erradicación han aumentado desde resultados claramente subóptimos hasta cifras por encima del 90%. Sin embargo, hay dudas acerca de los cambios y modificaciones en el metabolismo del paciente que pueden producirse tras la curación del virus, especialmente en el metabolismo lipídico. Se diseñó un estudio prospectivo, observacional, no intervencionista, llevado a cabo en las consultas externas del hospital Miguel Servet de Zaragoza. Se reclutaron todos los pacientes derivados para tratamiento con AAD por infección crónica por VHC. Se excluyeron pacientes con otras causas de enfermedad hepática, consumo abusivo de alcohol, tratamiento hipolipemiante o con insulina, tratamiento con neurolépticos y embarazo. También se excluyeron pacientes co-infectados por el VHB o el VIH. La resistencia a la insulina se evaluó mediante el índice HOMA. Las lipoproteínas se estudiaron mediante cromatografía líquida y espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Se llevó a cabo un seguimiento analítico de un año y un seguimiento clínico de dos años.Se reclutaron un total de 167 pacientes, de los cuales menos del 10% presentaban cirrosis hepática. Se observaron niveles bajos de LDL colesterol y colesterol total antes del tratamiento erradicador, que aumentaron tras la curación del virus. También se observó un aumento de triglicéridos y de HDL colesterol (solo en hombres). En toda la cohorte se observó una mejoría en el índice HOMA. El metabolismo del hierro también mejoró, y se produjo un descenso significativo en los niveles de cianocobalamina circulantes. Mediante el análisis de las lipoproteínas se evidenció que las partículas virales se expulsaban a la circulación sistémica asociadas a VLDL ricas en APOE. No se observó un aumento desproporcionado de las partículas LDL de mayor riesgo aterogénico. Se ha constatado una reducción en el contenido en triglicéridos en las partículas HDL, que se correlaciona con la mejoría en el índice HOMA. La eliminación del VHC provoca un aumento en los niveles de colesterol total y LDL, pero sin conllevar un aumento del riesgo cardiovascular, probablemente debido a la mejora cualitativa de las lipoproteínas circulantes y a que no se produce un aumento desproporcionado de las subclases de mayor riesgo aterogénico. <br /

Revisión bibliográfica de las alteraciones del metabolismo lipídico producidas por el virus de la hepatitis C en pacientes con infección crónica.

Introducción Algunas de las patologías que puede causar la infección crónica por VHC corresponden a las enfermedades no transmisibles que tienen más relevancia a nivel mundial, como las enfermedades cardiovasculares. Dada la importancia de estas patologías, se plantea la investigación de los posibles efectos del VHC sobre el metabolismo lipídico y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Por ello, se plantea una revisión de estudios que describan y cuantifiquen las alteraciones del metabolismo lipídico ocasionadas por la infección por VHC, y las consecuencias a nivel cardiovascular que pueden producir. Los objetivos de la presente revisión consistieron en estudiar las modificaciones que produce el VHC en el metabolismo lipídico de los pacientes con infección crónica, y si esas modificaciones pueden asociarse a episodios posteriores de enfermedades cardiovasculares. Metodología Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de Pubmed y Scopus de los artículos publicados desde enero de 2008 hasta mayo de 2018. Se identificaron un total de 846 publicaciones, de las cuales se revisaron 10 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión propuestos. Resultados Se encontró que las fracciones lipídicas en los pacientes con infección crónica por VHC se alteran debido a la infección, disminuyendo a lo largo del tiempo que dure la misma. Además, se observó que la infección por VHC provoca un aumento de riesgo de padecer aterosclerosis o de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Conclusiones Se observan discrepancias en la bibliografía existente con respecto a los resultados encontrados. Además, se precisan más estudios que describan la asociación del VHC con los cambios producidos en el metabolismo lipídico y con el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares; y acerca de los posibles cambios que se produzcan en los mismos tras someter a los pacientes a tratamiento para el VHC mediante los nuevos fármacos AAD.<br /

ESTUDIO DE LOS NIVELES DE LA VITAMINA B12 EN LA ESTEATOSIS Y FIBROSIS HEPÁTICA

Introducción: la esteatosis hepática se define como un acumulo de grasa intrahepática de al menos el 5% del peso del hígado. Este almacenamiento prolongado de lípidos hepáticos puede provocar disfunción metabólica del hígado, inflamación y formas avanzadas de enfermedad del hígado graso. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (por sus siglas en inglés, NAFLD) es actualmente la causa más importante de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. En los últimos años el aumento de la ingesta calórica y la reducción de la actividad física han contribuido al aumento de su prevalencia. La NAFLD, se asocia con la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y la dislipidemia, e incluye un espectro de trastornos hepáticos que abarca la presencia de esteatosis hepática simple y esteatohepatitis hepática (por sus siglas en inglés, NASH) con o sin fibrosis asociada.Se observan mayores niveles séricos de vitamina B12 (cobalamina) en situaciones de citólisis, como las hepatitis, y cuando aumenta el grado de fibrosis hepática, por lo que monitorizar sus niveles puede ser útil como un marcador no invasivo para valorar el estadio de fibrosis. Sin embargo, esta asociación no está demostrada con todas las enfermedades hepáticas, siendo la NAFLD la enfermedad con la relación entre la vitamina B12 y la fibrosis hepática más incierta. Además, la vitamina B12 junto con la vitamina B9 participa en el metabolismo de la homocisteína, un aminoácido sulfurado que se origina en el metabolismo de la metionina. El déficit de vitamina B12 conduce a un exceso de homocisteína plasmática, y numerosos estudios sugieren que el exceso de homocisteína plasmática se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, vascular cerebral y periférica.La elastografía hepática de transición (FibroScan®) cuantifica la rigidez del hígado, que es proporcional al grado de fibrosis hepática, y dispone de un parámetro denominado CAP (parámetro de atenuación controlada) que estima la esteatosis hepática. El objetivo de nuestro estudio fue estudiar los niveles de vitamina B12 en pacientes con NAFLD en comparación con el resto de las hepatopatías, su asociación y correlación con el grado de la fibrosis hepática, valorada mediante la elastografía de transición.Pacientes y método: se realizó un estudio observacional transversal de las elastografías hepáticas de transición realizadas durante los años 2019 a 2022 en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza a pacientes con enfermedad hepática crónica (NAFLD, hepatopatía alcohólica, hepatitis viral crónica, enfermedad colestásica crónica, hemocromatosis, etc.). Se recogieron datos demográficos (edad, sexo) y factores de riesgo metabólico: obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia. Se determinaron niveles sanguíneos de la vitamina B12 y de parámetros relacionados: hemoglobina, volumen corpuscular medio (VCM), ácido fólico, hierro sérico, ferritina, y homocisteína. La fibrosis hepática se evaluó mediante elastografía de transición, y la esteatosis hepática mediante el CAP y/o ecografía abdominal. Se recogieron los datos de todos los pacientes con una elastografía hepática de transición (FibroScan®) solicitada por padecer una enfermedad hepática crónica, y que tuviera una determinación analítica de vitamina B12 en un intervalo inferior a 12 meses. En el estudio también se revisó la existencia de patologías concomitantes como la hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia y la obesidad (valorada por el IMC). Los datos se recogieron a partir de la búsqueda en la historia clínica electrónica.Resultados: se incluyeron 1.195 pacientes. La mediana de edad fue de 57 [IQR 48-66] años, 53% mujeres. La presencia de NAFLD (36,9%) se asoció con niveles más bajos de vitamina B12 (289 [220;384] vs 313 [240;420] pg/ml, pConclusión: en pacientes con NAFLD los niveles de vitamina B12 fueron más bajos respecto al resto de enfermedades hepáticas, y sus niveles aumentaron en fase de cirrosis hepática.<br /

Técnicas estadísticas multivariantes para la caracterización de la Apolipoproteína E4

La Apolipoproteína E (ApoE) es un gen polimórfico que desempeña una importante función en la regulación del metabolismo de colesterol, ácidos grasos y la homeostasis de la glucosa. Este gen ApoE posee tres alelos (variantes) principales ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Cada individuo se clasifica en una de las tres variantes y el interés de su estudio radica en que la presencia de un alelo u otro tiene consecuencias fisiológicas profundas en el ser humano. El objetivo del estudio consiste en emplear técnicas multivariantes que permitan determinar qué variables se encuentran asociadas con la variante ApoE4, que es un gen que puede guardar relación con enfermedades cardíacas o alzheimer. En este estudio utilizamos datos clínicos, biométricos y muestras biológicas de trabajadores sanos voluntarios de la factoría de automóviles de General Motors España (GME) en Figueruelas (Zaragoza). Se utilizarán técnicas como regresión logística, regresión logística penalizada, árboles de clasifica- ción y particionamiento recursivo basado en modelos. Veremos qué variables como Proteína C Reactiva, Lipoproteína o incluso el cociente entre Apolipoproteína B y Apolipoproteína A1 revelan más informa- ción a la hora de determinar la pertenencia de la observación al grupo ApoE4

Técnicas de estadística multivariante para el estudio de la variabilidad metabólica asociada a la presencia de los distintos alelos del gen APOE

El APOE es un gen polimórfico que tiene tres alelos (variantes) principales APOE2, APOE3 y APOE4. Cada individuo se clasifica en una de las tres variantes y el interés de su estudio radica en que la presencia de un alelo u otro tiene consecuencias fisiológicas profundas como aumento o disminución del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares o alzheimer. Los metabolitos son los productos finales de todos los procesos que se producen en las células y se estima que hay más de 2.000 diferentes que pueden ser sintetizados de forma endógena. Las cantidades presentes de un determinado metabolito reflejan la adaptación del organismo ante un determinado estímulo (enfermedad, alimentación, variación genética, etc). El objetivo del trabajo consiste en la construcción de modelos que permitan determinar qué metabolitos están asociados con cada una de las tres variantes del gen APOE. Su determinación nos permitirá conocer los cambios metabólicos que se asocian a la presencia de cada uno de los alelos del gen

Regulation of p27 and cdk2 expression in different adipose tissue depots in aging and obesity

Aging usually comes associated with increased visceral fat accumulation, reaching even an obesity state, and favoring its associated comorbidities. One of the processes involved in aging is cellular senescence, which is highly dependent on the activity of the regulators of the cell cycle. The aim of this study was to analyze the changes in the expression of p27 and cdk2 in different adipose tissue depots during aging, as well as their regulation by obesity in mice. Changes in the expression of p27 and CDK2 in visceral and subcutaneous white adipose tissue (WAT) biopsies were also analyzed in a human cohort of obesity and type 2 diabetes. p27, but not cdk2, exhibits a lower expression in subcutaneous than in visceral WAT in mice and humans. p27 is drastically downregulated by aging in subcutaneous WAT (scWAT), but not in gonadal WAT, of female mice. Obesity upregulates p27 and cdk2 expression in scWAT, but not in other fat depots of aged mice. In humans, a significant upregulation of p27 was observed in visceral WAT of subjects with obesity. Taken together, these results show a differential adipose depot-dependent regulation of p27 and cdk2 in aging and obesity, suggesting that p27 and cdk2 could contribute to the adipose-tissue depot’s metabolic differences. Further studies are necessary to fully corroborate this hypothesis

La obesidad puede promover la aparición de cepas virulentas del SARS-COV-2 : Implicaciones para tratamientos y estrategias de vacunación

Premios: Ayudas a la Investidación Ignacio Larramendi, 2020-202

Metabolismo óseo en niños aragoneses con normopeso y niños con sobrepeso/obesidad

Objetivos: En la infancia y adolescencia se produce un aumento de masa ósea, hasta alcanzar un pico máximo, determinante para la salud ósea. Los marcadores óseos evalúan los procesos de formación-resorción ósea. Sin embargo, los estudios sobre la influencia de la obesidad en los marcadores de recambio óseo en esta edad, son escasos y los resultados contradictorios. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si el sobrepeso/obesidad influían en el metabolismo óseo. Métodos: Se compararon parámetros relacionados con el metabolismo óseo, en 45 niños y niñas normopeso (controles) y en un grupo de 61 niños y niñas con sobrepeso/obesidad (casos), procedentes del estudio Exergames (Universidad de Zaragoza), de edades comprendidas, todos ellos, entre 8 y 12 años. Resultados: La concentración de fósforo y la de IGFBP-3 fueron superiores en los niños con sobrepeso/obesidad, respecto a la de los niños normopeso, (p=0,042) y (p=0,042), respectivamente. Las concentraciones de BAP, osteocalcina, magnesio, vitamina D e IGF-I fueron más bajas en el grupo de los niños con sobrepeso/obesidad y la de calcio más elevada, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Existe correlación negativa (r=−0,193) (p=0,049) entre BAP e IMC. Conclusiones: En los niños con sobrepeso/obesidad pese a que no se llegó a alcanzar significación estadística, la concentración de BAP y osteocalcina fue inferior a la de los niños normopeso, lo cual junto con la correlación negativa de BAP respecto al IMC encontrada, puede indicar que ya en edades tan tempranas el sobrepeso/obesidad puede afectar a la salud ósea

Novel phenolic inhibitors of small/intermediate-conductance Ca²⁺-activated K⁺ channels, KCa3.1 and KCa2.3.

BACKGROUND: KCa3.1 channels are calcium/calmodulin-regulated voltage-independent K(+) channels that produce membrane hyperpolarization and shape Ca(2+)-signaling and thereby physiological functions in epithelia, blood vessels, and white and red blood cells. Up-regulation of KCa3.1 is evident in fibrotic and inflamed tissues and some tumors rendering the channel a potential drug target. In the present study, we searched for novel potent small molecule inhibitors of KCa3.1 by testing a series of 20 selected natural and synthetic (poly)phenols, synthetic benzoic acids, and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), with known cytoprotective, anti-inflammatory, and/or cytostatic activities. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: In electrophysiological experiments, we identified the natural phenols, caffeic acid (EC50 1.3 µM) and resveratrol (EC50 10 µM) as KCa3.1 inhibitors with moderate potency. The phenols, vanillic acid, gallic acid, and hydroxytyrosol had weak or no blocking effects. Out of the NSAIDs, flufenamic acid was moderately potent (EC50 1.6 µM), followed by mesalamine (EC50≥10 µM). The synthetic fluoro-trivanillic ester, 13b ([3,5-bis[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)oxymethyl]phenyl]methyl 3-fluoro-4-hydroxy-benzoate), was identified as a potent mixed KCa2/3 channel inhibitor with an EC50 of 19 nM for KCa3.1 and 360 pM for KCa2.3, which affected KCa1.1 and Kv channels only at micromolar concentrations. The KCa3.1/KCa2-activator SKA-31 antagonized the 13b-blockade. In proliferation assays, 13b was not cytotoxic and reduced proliferation of 3T3 fibroblasts as well as caffeic acid. In isometric vessel myography, 13b increased contractions of porcine coronary arteries to serotonin and antagonized endothelium-derived hyperpolarization-mediated vasorelaxation to pharmacological KCa3.1/KCa2.3 activation. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: We identified the natural phenols, caffeic acid and resveratrol, the NSAID, flufenamic acid, and the polyphenol 13b as novel KCa3.1 inhibitors. The high potency of 13b with pan-activity on KCa3.1/KCa2 channels makes 13b a new pharmacological tool to manipulate inflammation and cancer growth through KCa3.1/KCa2 blockade and a promising template for new drug design