Endocannabinoid Tone Regulates Human Sebocyte Biology

We have previously shown that endocannabinoids (eCBs)(e.g., anandamide) are involved in the maintenance of homeostatic sebaceous lipid production inhuman sebaceous glands and thateCB treatment dramatically increases sebaceous lipid production. Here, we aimed to investigate the expression of the major eCB synthesizing and degrading enzymes and to study the effects of eCB uptake inhibitors on human SZ95 sebocytes, thus exploring the role of the putative eCB membrane transporter, which has been hypothesized to facilitate the cellular uptake and subsequent degradation of eCBs. We found that the major eCB synthesizing (N-acyl phosphatidylethanolaminespecific phospholipase D, and diacylglycerol lipase-a and -b) and degrading (fatty acid amide hydrolase, monoacylglycerol lipase) enzymes are expressed in SZ95 sebocytes and also in sebaceous glands (except for diacylglycerol lipase-a, the staining of whichwas dubious in histological preparations). eCB uptake-inhibitionwith VDM11 induced amoderate increase insebaceous lipid production and also elevated the levels of variouseCBs and related acylethanolamides. Finally, we found that VDM11 was able to interfere with the proinflammatory action of the TLR4 activator lipopolysaccharide. Collectively, our data suggest that inhibition of eCB uptake exerts anti-inflammatory actions and elevates both sebaceous lipid production and eCB levels; thus, these inhibitors might be beneficial in cutaneous inflammatory conditions accompanied by dry skin

A zsírsavamid-hidroláz gátlószerei csökkentik a humán szebociták lipidtermelését

Az acne vulgaris az egyik legnagyobb prevalenciájú bőrbetegség, nem csoda tehát, hogy a kísérletes bőrgyógyászati kutatások jelentős hányada irányul a kórkép patomechanizmusának pontosabb megértésére. Laboratóriumunk korábbi kísérletei nyomán világossá vált, hogy az endokannabinoid rendszer (ECS) fontos szerepet játszik a faggyúmirigyek lipidtermelésének szabályozásában. Humán, immortalizált SZ95 szebocita sejtvonalat felhasználva kívántuk megvizsgálni az endokannabinoid tónus szabályozásában kulcsfontosságú zsírsavamid-hidroláz (FAAH) enzim jelenlétét és funkcionális szerepét a szebociták biológiai folyamatainak szabályozásában. Igazoltuk, hogy a FAAH valóban kifejeződik a szebocitákon. Annak érdekében, hogy a FAAH pontos biológiai funkcióit feltérképezhessük, két szelektív FAAH-gátló vegyület, a JP104 és az URB597 celluláris hatásait vizsgáltuk meg. Első lépésként kolorimetriás MTT-assay és DilC1(5)-SYTOX Green-jelölés segítségével megállapítottuk, hogy a 10 nM – 10 μM-os koncentrációtartományban egyik anyag sem befolyásolta a sejtek életképességét. Laboratóriumunk korábbi eredményei azt sugallták, hogy az endokannabinoid tónus fokozása lipogén (azaz faggyútermelést fokozó) hatású lesz; várakozásunkkal ellentétben ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy a FAAH-gátlók a kezeletlen kontrollhoz képest nem befolyásolták a sejtek faggyútermelését, viszont a lipogén anandamid hatását dózisfüggő módon csökkentették. Mindkét FAAH-gátló jelentősen csökkentette az acne patogenezise során fellépő kóros gyulladásos válasz kialakulásában fontos szerepet játszó interleukin-18 (IL18) és tumornekrózis faktor-α (TNFα) mRNS szintű kifejeződését, azaz jelentős potenciális anti-inflammatórikus hatást mutattak. Eredményeinket összefoglalva elmondhatjuk, hogy az általunk vizsgált, szelektívnek mondott FAAH-gátlók jelentős liposztatikus és anti-inflammatórikus hatást mutattak, ami felveti terápiás alkalmazásuk lehetőségét az acne vulgaris kezelésében.egységes, osztatlanfogorvosmagyarnappalig