Comparative study and evaluation of regenerative medicine and alteration of intestinal microbiome in colon anastomoses

Anastomotic healing is an important research domain in surgery, which aims to prevent anastomotic leakage. Anastomotic leaks are more common in rectal and esophageal anastomoses. Risk factors for the development of anastomotic leaks include location in the gastrointestinal tract, obesity, male sex, use of neoadjuvant radiation therapy, malnutrition, smoking, and use of immunosuppressants. The exact mechanism behind the pathogenesis of leaks remains unknown, with most surgeons attributing them to poor technique, lack of perfusion, and mechanical tension. Although many different techniques have been studied for the construction of intestinal anastomoses, no specific technique has been identified that has a lower risk of leakage. In recent years, the role of the microbiome in the development of anastomotic leaks has been recognized, where the presence of collagenolytic strains of intestinal microbes leading to the breakdown of intestinal anastomoses. The purpose of the present study is to investigate regenerative medicine and microbiome modification methods in the healing of intestinal anastomoses and prevention of anastomotic leaks. We performed a systematic review and meta-analysis of the literature for experimental studies using regenerative medicine or gut microbiome modification to prevent anastomotic leakage. In the first meta-analysis we focused on the prevention of anastomotic leaks in intestinal anastomoses with stem cell therapy. Stem cell therapy resulted in a lower risk of anastomotic leaks. This difference was not statistically significant but approached the limit of statistical significance. Similar results were observed in a sub-analysis of high-risk anastomoses, where experimental methods were used to prevent the normal healing process, e.g. radiation, ischemia, colitis or radiation. In addition, a meta-analysis was performed of experimental studies that investigated methods of modifying the gut microbiome. Microbiome modification had statistically better anastomotic healing with a reduced risk of anastomotic leaks. As shown by the above results, there is potential therapeutic benefit from the use of stem cells in intestinal anastomoses, possibly through aiding collagen synthesis and the secretion of important growth factors. There is also therapeutic benefit from modifying the gut microbiome by a variety of methods such as phosphorus-based polymers and tranexamic acid. Our results show that these methods have an important therapeutic role in enhancing anastomotic healing in order to prevent the occurrence of anastomotic leaks in the future.H αναστομωτική επούλωση αποτελεί σημαντικό πεδίο έρευνας στην χειρουργική, η οποία στοχεύει στην πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών. Οι αναστομωτικές διαφυγές είναι πιο συχνές στις αναστομώσεις ορθού και οισοφάγου. Ανάμεσα στους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αναστομωτικών διαφυγών ανήκουν η τοποθεσία στον γαστρεντερικό σωλήνα, η παχυσαρκία, το άρρεν φύλο, η χρήση προεγχειρητικής ακτινοθεραπείας, η υποθρεψία, το κάπνισμα κι η χρήση ανοσοκατασταλτικών. Ο ακριβής μηχανισμός πίσω από την παθογένεση διαφυγών παραμένει άγνωστος, με τους περισσότερους χειρουργούς να τις αποδίδουν σε κακή τεχνική, έλλειψη αιμάτωσης κι ύπαρξη μηχανικής τάσης. Παρ’ όλο που έχουν μελετηθεί πολλές διαφορετικές τεχνικές για την κατασκευή εντερικών αναστομώσεων, δεν έχει αναγνωριστεί κάποια τεχνική η διαθέτει χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης διαφυγών. Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί ο ρόλος του μικροβιώματος στην ανάπτυξη αναστομωτικών διαφυγών, όπου η παρουσία κολλαγονολυτικών στελεχών εντερικών μικροβίων οδηγεί σε διάσπαση αναστομώσεων. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση μεθόδων αναγεννητικής ιατρικής και τροποποίησης μικροβιώματος στην επούλωση εντερικών αναστομώσεων και την πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών. Πραγματοποιήσαμε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας για πειραματικές μελέτες στις οποίες έγινε χρήση μεθόδων αναγεννητικής ιατρικής ή τροποποίησης του εντερικού μικροβιώματος με σκοπό την πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών. Στην πρώτη μετα-ανάλυση επικεντρώσαμε στην πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών σε εντερικές αναστομώσεις μετά από θεραπεία με βλαστοκύτταρα. Η θεραπεία με βλαστοκύτταρα οδήγησε σε χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αναστομωτικών διαφυγών. Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική αλλά πλησίασε το όριο της στατιστικής σημαντικότητας. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και σε υπο-ανάλυση σε αναστομώσεις υψηλού κινδύνου, όπου χρησιμοποιήθηκαν πειραματικές μέθοδοι με σκοπό την παρεμπόδιση της επουλωτικής διεργασίας, π.χ. ακτινοβολία, ισχαιμία, κολίτιδα ή ακτινοβολία. Επιπρόσθετα, έγινε μετα-ανάλυση πειραματικών μελετών που διερεύνησαν μεθόδους τροποποίησης του εντερικού μικροβιώματος. Η τροποποίηση του μικροβιώματος είχε στατιστικά καλύτερη αναστομωτική επούλωση με μείωση του κινδύνου εμφάνισης αναστομωτικών διαφυγών. Όπως φαίνεται από τα παραπάνω αποτελέσματα, υπάρχει πιθανό θεραπευτικό όφελος από τη χρήση βλαστοκυττάρων σε εντερικές αναστομώσεις, πιθανώς μέσω της υποβοήθησης της σύνθεσης κολλαγόνου και της έκκρισης σημαντικών αυξητικών παραγόντων. Υπάρχει επίσης θεραπευτικό όφελος από την τροποποίηση του εντερικού μικροβιώματος με πληθώρα μεθόδων όπως τα πολυμερή με βάση το φώσφορο και το τρανεξαμικό οξύ. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι οι μέθοδοι αυτοί έχουν σημαντικό θεραπευτικό ρόλο στην ενίσχυση της αναστομωτικής επούλωσης προκειμένου στο μέλλον να προληφθεί η εμφάνιση αναστομωτικών διαφυγών

Markers of Systemic Inflammatory Response are Prognostic Factors in Patients with Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PNETs): A Prospective Analysis.

The prognosis and behavior of pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) vary and may be divergent even at the same stage or tumor grade. Markers of systemic inflammatory response are readily available and are inexpensive, and have been shown to be prognostic factors in several cancers

A Case of Symptomatic Gallbladder Agenesis with Chronic Abdominal Symptoms

The anatomical area of the extrahepatic bile ducts exhibits plethora of anatomic variants. The detailed study and comprehension of anatomic variations of extrahepatic bile ducts is a prerequisite in order to avoid the intraoperative biliary or tract damages, but they are also necessary for the targeted treatment of any complications. Gallbladder agenesis is a rare congenital anomaly of the biliary tree with an estimated incidence of 0.007-0.027% in surgical series which is much lower compared to the incidence of other gallbladder anomalies. It may be asymptomatic, but sometimes is associated with symptoms such as upper quadrant abdominal pain, which may be mistaken for cholecystitis and can lead the patient to the operating room. We present a case of a 30-year-old male patient without any significant past medical history presented with a 2-year history of upper abdominal complaints, dyspepsia, epigastric abdominal pain and weight loss, normal laboratory workup and unclear radiological signs which led him to exploratory laparoscopy due to the patient’s chronic symptoms, in order to exclude the presence of another underlying pathologic process. In addition to our case presentation, a relative  review of literature was conducted. As a conclusion, examinations, such as transabdominal ultrasonography, may be misleading and MCRP should be the principal method of investigation to establish a presumptive diagnosis. However, in cases with a strong suspicion for a different underlying pathology, further investigation with exploratory laparoscopy may be warranted

Somatic VHL Mutation in a Patient With MEN1-Associated Metastatic Pancreatic Neuroendocrine Tumor Responding to Sunitinib Treatment: A Case Report.

Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and von Hippel-Lindau (VHL) are autosomal-dominant diseases caused by germline mutations in tumor-suppressor genes. A patient with a germline MEN1 mutation and a somatic VHL mutation in the tumor has not been reported. Herein, we report on a patient with MEN1 and a metastatic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumor (PNET) with a somatic VHL mutation. This patient underwent a pancreaticoduodenectomy for a grade 2 PNET obstructing her pancreatic duct. The patient developed liver and regional lymph node metastases as well as growth of a PNET in the remnant pancreas. As part of a clinical trial for mutation-targeted therapy, a biopsy of the metastatic tumor was obtained. The clinical diagnosis, confirmed by OncoVAR-NET and molecular profiling analysis, revealed MEN1 with a germline deletion in exon 2 and a c.402 deletion C, p.Phe134LeufsX51. In addition, a somatic mutation in the VHL gene-a nonsense mutation, c.529A\u3eT, p.Arg177Ter-was identified by hybrid capture sequencing. The mutations were confirmed by Sanger sequencing. Comparative genomic hybridization showed loss of heterozygosity in both the MEN1 and VHL genes. The patient was treated with sunitinib and had a partial response to treatment. This case illustrates not only that a second hit occurs in tumor suppressor genes but that somatic mutations are also possible in additional tumor suppressor genes. This suggests that targeted therapy selection should include analysis of somatic mutations even when the susceptibility gene is known