Facile deoxygenation of hydroxylated flavonoids by palladium-catalysed reduction of its triflate derivatives

L

Új antioxidáns hatású molekulák szintézise és hatásmechanizmusuk vizsgálata = Synthesis of novel antioxidants and investigation of mechanism of action

A lilavirágú Máriatövisban található silybin és szintetikus származékainak antioxidáns hatását vizsgáltuk különböző rendszerekben (neutrofilek forbol-észter stimulálta szuperoxid anion termelés, xantin oxidáz aktivitás, gyökfogó képesség), azzal a céllal, hogy meghatározzuk mely szerkezeti elemek szükségesek az antioxidáns hatás kifejtéséhez. Megállapítottuk, hogy a silybin flavanon származékai hasonló aktivitással rendelkeztek, míg a flavon származékok, melyek C2-C3 helyzetben kettőskötést tartalmaztak, hatásosabb antioxidánsok, mint a silybin. Igazoltuk, hogy a silybinhez D gyűrűben csatlakozó 1,4-benzodioxán rész hozzájárul az antioxidáns hatáshoz, és az izolált 1,4-benzodioxán rész és származékai önmagukban is hatásos antioxidánsok a vizsgált rendszerekben. Igazoltuk, hogy a neutrofilek szuperoxid anion termelésének gátlásában a protein kináz C aktivitásának gátlása a meghatározó lépés, a gátláshoz szabad hidroxil csoportok jelenléte nem szükséges. A xantin oxidáz aktivitásának gátlásához azonban a C5-C7 dihidroxil csoportok jelenléte esszenciális fontosságúnak bizonyult, és a C2-C3 helyzetű kettőskötés beépítése -amely a molekula planáris szerkezetét biztosította- több nagyságrenddel megnövelte a molekula hatását, így a jelenleg terápiás célra alkalmazott allopurinolnál, hatásosabb molekulák szintézisét sikerült megvalósítanunk. Eredményeink alapján az oxidatív stressz kivédésére, az oxidatív stress forrásától, típusától függően, hatásos antioxidánsok szintetizálhatók. | Antioxidant activity of silybin and its derivatives was studied in different system such as phorbol-ester stimulated superoxid anion production in neutrophils, xanthine oxidase activity, and radical scavenging ability, in order to determine structural-dependence of antioxidant activity. We found that flavanon-derivatives of silybin possessed similar activity, while flavones -containing a double bound in C2-C3 position- proved to be more efficient as silybin in all studied system. We demonstrated that conjugation of 1,4-benzodioxane moiety at ring D in flavanolignans contribute to its antioxidant activity, and the isolated 1,4-benzodioxane moiety and its structural analogues possessed very high antioxidant potency. It was also demonstrated that inhibition of superoxide anion production in neutrophils was due to the inhibition of protein kinase C activity, and that inhibition of this enzyme did not require presence of any hydoxyl groups. In contrast, structural dependence to inhibit xanthine oxidase activity involves the presence of free hydroxyl groups at C5-C7 position, and a double bound in ring C -ensuring a planar structure- enhanced the inhibitory action. These flavone-derivatives were more effective in inhibition of xanthine oxidase as allopurinol, the only drug used in treatment of hyperuricemia-related states. On the basis of these results guided synthesis of antioxidants with different structure, depending on the source and type of oxidative stress might be possible

Potenciálisan biológiailag aktív természetes eredetű O- és N-hetrociklusos vegyületek és analógjaik szintézise, kiroptikai és farmakológiai sajátságaik vizsgálata = Synthesis and Study of Chiroptical and Pharmacological Properties of Naturally Occurring O- and N-heterocycles and Related Compounds

1) A májkárosodások kezelésére használt Legalon fő hatóanyagáról, a (+)-silybininről kimutattuk, hogy az antioxidáns és különféle enzimekre gyakorolt hatásában a molekula mely részeinek van szerepe. 2) Kidolgoztuk a (+)-C-2'-D-silybinin (isosilybinin) előállítását, valamint MS és NMR módszereket ezek és rokon vegyületeik azonosításra. 3) A flavanolignánok enantioszelektív előállítására az irodalomban leírt módszert megcáfoltuk és előállításukat új úton valósítottuk meg. 4) A fehérvirágú máriatövis antioxidáns hatású három új flavanolignán komponensét izoláltuk és szerkezet felderítésükkel feltártuk a bioszintézisük részleteit. 5) A fenolos hidroxil csoport egyszerű Pd(0) katalizált eltávolítását dolgoztuk ki. 6) Felismertük, hogy a glikogén foszforiláz enzim inhibitorok (potenciális antidiabetikumok) farmakofor csoportja 1,4-benzodioxán gyűrűrendszer is lehet. 7) Természetes eredetű flavanon származékokat állítottunk elő és kimutattuk, hogy a nők életminőségét jelentősen rontó Candida albicans elleni hatásuk a szerkezetük mely részéhez kapcsolódik. 8) A biológiailag értéktelen tebainból kiindulva egyszerű szintézissel a Parkinson kór gyógyításában is használt apomorfin kedvezőbb farmakológiai sajátságú rokon vegyületeit állítottuk elő. 9) Elsőként figyeltük meg, hogy a szilárd fázisban mért és a röntgen koordinátákból kvantumkémai módszerekkel számított CD összehasonlítása, újabb és biztosab módszer az abszolút konfiguráció meghatározására. | 1) We have proved which parts of (+)-silybinin, the most active component of Legalon used in the therapy of liver diseases, are responsible for its antioxidant activity and inhibitory effect on different enzymes. 2) The synthesis of (+)-C-2'-D-silybinin (isosilybinin) has been developed as well as the MS and NMR characterization of these and related compounds. 3) The enantioselective literature procedure of flavanolignanes has been disproved and a new protocol has been developed. 4) Three new antioxidant flavanolignan components of the white-flowered Silybum marianum have been isolated and their structure elucidation revealed the details of their biosynthesis. 5) A Pd (0) catalyzed simple method for the removal of phenolic hydroxil group has been developed. 6) The 1,4-benzodioxane moiety was found a possible pharmacophore of glycogen phosphorylase enzyme inhibitor (potential antidiabetics) 7) Natural flavanones have been synthesized and structural units responsible for their activity against Candida albicans, decreasing the quality of life of women, were identified. 8) Starting from the biologically unimpressive tebain, a simple synthesis of the pharmacologically more promising analogues of apomorfin, used in the therapy of Parkinson's disease, was carried out. 9) We have recognized for the first time that the absolute configuration can be safely determined by comparison of the solid-state experimental CD and the theoretical one calculated for the X-ray coordinates