Microbiota, a key player in alcoholic liver disease

Alcoholic liver disease (ALD) is a major cause of morbidity and mortality worldwide. Only 20% of heavy alcohol consumers develop alcoholic liver cirrhosis. The intestinal microbiota (IM) has been recently identified as a key player in the severity of liver injury in ALD. Common features of ALD include a decrease of gut epithelial tight junction protein expression, mucin production, and antimicrobial peptide levels. This disruption of the gut barrier, which is a prerequisite for ALD, leads to the passage of bacterial products into the blood stream (endotoxemia). Moreover, metabolites produced by bacteria, such as short chain fatty acids, volatile organic compounds (VOS), and bile acids (BA), are involved in ALD pathology. Probiotic treatment, IM transplantation, or the consumption of dietary fiber, such as pectin, which all alter the ratio of bacterial species, have been shown to improve liver injury in animal models of ALD and to be associated with an improvement in gut barrier function. Although the connections between the microbiota and the host in ALD are well established, the underlying mechanisms are still an active area of research. Targeting the microbiome through the use of prebiotic, probiotic, and postbiotic modalities could be an attractive new approach to manage ALD

Rôle du macrophage dans les étapes précoces de la stéatohépatite non alcoolique (NASH)

L obésité est à l origine de la première cause de maladies hépatiques dans les pays occidentaux. Les lésions hépatiques s étendent de la stéatose isolée et réversible à la stéatohépatite (NASH), la fibrose, la cirrhose jusqu au carcinome hépatocellulaire. Aucun traitement pharmacologique n a montré son efficacité pour éviter cette évolution. La compréhension des mécanismes à l origine du processus inflammatoire est donc un élément clef pour le développement de nouvelles voies thérapeutiques. Nous avons précédemment montré dans un modèle murin d obésité que la stéatose induit un recrutement accru de lymphocytes par le foie. Les cellules de Kupffer représentent jusqu à 20% des cellules immunitaires du foie. Elles peuvent présenter différents phénotypes : pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire. Un phénotype pro-inflammatoire engendre la sécrétion de cytokines/chimiokines pro-inflammatoires favorisant une réponse immune de type Th1 et un recrutement de cellules immunitaires. Les cellules de Kupffer pourraient ainsi être des acteurs majeurs dans les étapes précoces du développement de la maladie.Le but de ce travail a été d étudier le phénotype des cellules de Kupffer au stade de la stéatose et le rôle des lipides dans ce phénotype.Nous avons montré que l'accumulation de lipides dans les cellules de Kupffer est due à un dérèglement du métabolisme des lipides et de leur trafic. Les cellules de Kupffer chargées de lipides ont un phénotype pro-inflammatoire qui induit le recrutement des lymphocytes durant les premiers stades du développement de la NASH et qui est réversible par l'inhibition de la lipogenèse.We have shown lipid accumulation in fat-laden Kupffer cells is due to a dysregulation of lipid metabolism and trafficking. Fat-laden Kupffer cells are "primed" to recruit lymphocytes and exhibit a pro-inflammatory phenotype at the stage of steatosis, which is reversible with inhibition of lipogenesisPARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Influence de la protéine découplante mitochondriale UCP2 sur la signalisation et le métabolisme des macrophages

La protéine découplante UCP2 est un transporteur mitochondrial. Présente dans les macrophages, UCP2 y régule la production de radicaux libres (ROS). Au cours de ma thèse, nous avons démontré que la mitochondrie via UCP2 est au coeur d'une boucle d'amplification du signal impliquant la modulation des ROS mitochondriaux et affectant les MAPK dans les macrophages. In vivo, l'induction d'un diabète de type 1 est accélérée chez les souris Ucp2-KO. En fait, les macrophages jouent un rôle capital dans le développement de la maladie grâce à leur forte capacité de production de cytokines et de NO. Enfin, le métabolisme de la glutamine dans les macrophages Ucp2-KO est altéré. UCP2 est requise pour une oxydation correcte de la glutamine. Une meilleure compréhension de la fonction d'UCP2 et du métabolisme des cellules immunitaires pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.Uncoupling protein UCP2 is a mitochondrial carrier. UCP2 is expressed in macrophages where it regulates the production of reactive oxygen species (ROS). During my thesis, we showed that mitochondria is involved via UCP2 in a signal amplification loop that implicates the modulation of mitochondroal ROS and affects MAPK in macrophages. Experimental type 1 diabetes induction is accelerated in Ucp2-KO mice. Actually, macrophages play a crucial role in the development of the pathology due to their increased ability to produce NO and cytokines. Finally, the metabolism of glutamine in Ucp2-KO macrophages is altered. UCP2 induction is necessary to maximal glutamine oxidation. Future research on the development of strategies to induce UCP2 or to inhibit its downregulation in immune cells may be promising in the context of autoimmunity.PARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF

Inflammation hépatique liée à l’obésité (NASH)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the liver manifestation of the metabolic syndrome and one of the most common liver diseases in developed countries. NAFLD refers to a wide range of liver damage, ranging from pure steatosis to a more severe pathology namely steatohepatitis (NASH) characterized, in addition to steatosis, by inflammation and fibrosis. Recruitment and/or activation of inflammatory cells is a key issue in the progression of NAFLD. Only patients showing inflammation will develop advanced liver disease whereas patients without inflammation will remain at the steatotic stage. The liver receives blood from the gastrointestinal tract and the systemic venous system and is constantly exposed to food antigens, bacterial products and potential pathogens. Consequently, a specific immune environment exists in the liver. Innate immunity is largely developed with an enrichment of innate lymphocytes, including both NK and NKT cells and a large amount of resident macrophages so called Kupffer cells. Lymphocytes homeostasy is disturbed in the fatty liver: NKT and T regulator lymphocytes are decrease, steatosis induced a higher recruitment of blood lymphocytes and Kupffer cells show a pro-inflammatory phenotype. All together, the lipid accumulation in the liver is correlated to the immune tolerance disruption leading to the initiation of NAS

Microbiota, liver diseases, and alcohol

Being overweight and obesity are the leading causes of liver disease in Western countries. Liver damage induced by being overweight can range from steatosis, harmless in its simple form, to steatohepatitis, fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Alcohol consumption is an additional major cause of liver disease. Not all individuals who are overweight or excessively consume alcohol develop nonalcoholic fatty liver diseases (NAFLD) or alcoholic liver disease (ALD) and advanced liver disease. The role of the intestinal microbiota (IM) in the susceptibility to liver disease in this context has been the subject of recent studies. ALD and NAFLD appear to be influenced by the composition of the IM, and dysbiosis is associated with ALD and NAFLD in rodent models and human patient cohorts. Several microbial metabolites, such as short-chain fatty acids and bile acids, are specifically associated with dysbiosis. Recent studies have highlighted the causal role of the IM in the development of liver diseases, and the use of probiotics or prebiotics improves some parameters associated with liver disease. Several studies have made progress in deciphering the mechanisms associated with the modulation of the IM. These data have demonstrated the intimate relationship between the IM and metabolic liver disease, suggesting that targeting the gut microbiota could be a new preventive or therapeutic strategy for these diseases

Pectin in Metabolic Liver Disease

Alterations in the composition of the gut microbiota (dysbiosis) are observed in nutritional liver diseases, including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and alcoholic liver disease (ALD) and have been shown to be associated with the severity of both. Editing the composition of the microbiota by fecal microbiota transfer or by application of probiotics or prebiotics/fiber in rodent models and human proof-of-concept trials of NAFLD and ALD have demonstrated its possible contribution to reducing the progression of liver damage. In this review, we address the role of a soluble fiber, pectin, in reducing the development of liver injury in NAFLD and ALD through its impact on gut bacteria

Pouvoir et contre-pouvoirs - Mélanges en l'honneur du professeur Bertrand Mathieu

Les Mélanges Pouvoir et contre-pouvoirs sont réalisés en l’honneur de Bertrand Mathieu, professeur à l’École de droit de la Sorbonne - Université Paris 1.Agrégé de droit public en 1988 après une thèse consacrée aux validations législatives, le professeur Mathieu a enseigné à l’Institut d’études politiques de Lyon puis à l’Université de Bourgogne avant de rejoindre l’Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne et d’y développer l’essentiel de sa carrière. Celle-ci se caractérise tant par la diversité des fonctions qu’il a exercées que par la richesse et la variété des thèmes de recherche qu’il a explorés, ceux-ci et celles-là s’alimentant mutuellement.Profondément universitaire, Bertrand Mathieu a toujours eu le souci de la transmission, d’une part en formant ses étudiants et en accompagnant ses doctorants, d’autre part en valorisant ses compétences au service de la société – il a ainsi présidé l’Association française de droit constitutionnel, il a siégé dans deux comités de réflexion sur la révision des institutions (la Commission Avril et le Comité Balladur), il a été membre du Conseil supérieur de la magistrature puis conseiller d’État en service extraordinaire, il est encore aujourd’hui membre de la Commission de Venise du Conseil de l’Europe.Ses thèmes de recherche, au cœur des confluences du droit constitutionnel et du droit administratif mais aussi du droit public et du droit privé, ont porté sur des sujets classiques (l’État, la démocratie, le pouvoir, les contre-pouvoirs, la liberté) qu’il a renouvelés par une approche personnelle et souvent avant-gardiste, inscrite dans les enjeux des évolutions contemporaines. Mais le professeur Mathieu est aussi reconnu pour avoir investi des questions nouvelles d’une grande profondeur, comme celles relatives à la bioéthique, qu’il a enrichies de son analyse de juriste rigoureux et de son regard d’humaniste.Le professeur Mathieu est ainsi un penseur émancipé des frontières du droit comme des classifications académiques, un universitaire engagé auprès de ses étudiants, de ses collègues et des différentes institutions qu’il a servies, un juriste libre et précurseur. La diversité des contributions au sein des Mélanges qui lui sont offerts témoigne de son rayonnement et du caractère stimulant de ses réflexions, que ses pairs, élèves et amis ont entrepris de prolonger pour lui rendre hommage

Pouvoir et contre-pouvoirs - Mélanges en l'honneur du professeur Bertrand Mathieu

Les Mélanges Pouvoir et contre-pouvoirs sont réalisés en l’honneur de Bertrand Mathieu, professeur à l’École de droit de la Sorbonne - Université Paris 1.Agrégé de droit public en 1988 après une thèse consacrée aux validations législatives, le professeur Mathieu a enseigné à l’Institut d’études politiques de Lyon puis à l’Université de Bourgogne avant de rejoindre l’Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne et d’y développer l’essentiel de sa carrière. Celle-ci se caractérise tant par la diversité des fonctions qu’il a exercées que par la richesse et la variété des thèmes de recherche qu’il a explorés, ceux-ci et celles-là s’alimentant mutuellement.Profondément universitaire, Bertrand Mathieu a toujours eu le souci de la transmission, d’une part en formant ses étudiants et en accompagnant ses doctorants, d’autre part en valorisant ses compétences au service de la société – il a ainsi présidé l’Association française de droit constitutionnel, il a siégé dans deux comités de réflexion sur la révision des institutions (la Commission Avril et le Comité Balladur), il a été membre du Conseil supérieur de la magistrature puis conseiller d’État en service extraordinaire, il est encore aujourd’hui membre de la Commission de Venise du Conseil de l’Europe.Ses thèmes de recherche, au cœur des confluences du droit constitutionnel et du droit administratif mais aussi du droit public et du droit privé, ont porté sur des sujets classiques (l’État, la démocratie, le pouvoir, les contre-pouvoirs, la liberté) qu’il a renouvelés par une approche personnelle et souvent avant-gardiste, inscrite dans les enjeux des évolutions contemporaines. Mais le professeur Mathieu est aussi reconnu pour avoir investi des questions nouvelles d’une grande profondeur, comme celles relatives à la bioéthique, qu’il a enrichies de son analyse de juriste rigoureux et de son regard d’humaniste.Le professeur Mathieu est ainsi un penseur émancipé des frontières du droit comme des classifications académiques, un universitaire engagé auprès de ses étudiants, de ses collègues et des différentes institutions qu’il a servies, un juriste libre et précurseur. La diversité des contributions au sein des Mélanges qui lui sont offerts témoigne de son rayonnement et du caractère stimulant de ses réflexions, que ses pairs, élèves et amis ont entrepris de prolonger pour lui rendre hommage