Juvenile arthritis caused by a novel FAMIN (LACC1) mutation in two children with systemic and extended oligoarticular course

Background The pathophysiological origin of juvenile idiopathic arthritis (JIA) is largely unknown. However, individuals with presumably pathogenic mutations in FAMIN have been reported, associating this gene with a rare subtype of this disorder. FAMIN, that is formerly also referred to as LACC1 or C13orf31, has recently been shown to play a crucial role in immune-metabolic functions and is involved in regulation of inflammasome activation and promotion of ROS production. Case presentation We describe two siblings with severe familial forms of juvenile arthritis in which whole-exome-sequencing revealed a novel homozygous frameshift mutation (NM_153218.2:c.827delC¸. p.(T276fs*2) in FAMIN. Conclusions The observation of a new deleterious mutation adds further evidence that pathogenic mutations in FAMIN are causal for a monogenic form of JIA. Furthermore the associated phenotype is not restricted to systemic JIA, but can also be found in other forms of familial juvenile arthritis

Common vaccine antigens inhibit allergen-induced sensitization and airway hyperresponsiveness in a murine model

Aufgrund der erheblichen Zunahme von Allergien in den letzten beiden Jahrzehnten ist die Entwicklung von Konzepten zur primären Prävention allergischer Erkrankungen bereits in früher Kindheit von großer Bedeutung. Im Sinne der „Hygiene“-Hypothese werden mikrobielle Bestandteile als protektiv gegen die Entwicklung einer allergischen Sensibilisierung beschrieben. Vereinfachte immunologische Grundlage bilden die gegensätzlich regulierten adaptiven Immunantworten auf Allergene einerseits, die Th2-Immunantwort und mikrobielle Antigene andererseits, die Th1-Immunantwort, die im gesunden Organismus in einem Gleichgewicht stehen. Während die „Hygiene“-Hypothese als allgemein akzeptiert gilt, werden Impfungen bezüglich der Auslösung allergischer Erkrankungen kontrovers diskutiert. Impfungen mit Toxoiden wie gegen Diphtherie und Tetanus können mit der Produktion impfstoffspezifischer IgE-Antikörper einhergehen. Diese physiologische, toxoidspezifische IgE- Produktion ist bei Kindern mit einer allergischen Prädisposition erhöht (Dannemann et al., 1996, Grüber et al., 2001) und wurde nach Impfung mit der ganzzellulären Pertussisvakzine als vermindert beschrieben. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob die gleichzeitige Immunisierung mit Diphtherie- und Tetanustoxoid und der ganzzellulären Pertussisvakzine eine nachfolgende allergen-induzierte Sensibilisierung und Atemwegsentzündung in einem Mausmodell verhindern und dementsprechend primär präventiv gegen die Entwicklung eines allergischen Phänotyps wirken kann. BALB/c-Mäuse wurden subkutan mit einer Kombination aus Diphtherie- und Tetanus-Toxoid oder mit einer Kombination aus Diphtherie- und Tetanus-Toxoid und dem ganzzellulären Impfstoff gegen Bordetella pertussis jeweils an den Tagen -21, -14 und -7 immunisiert. Einige Tiere wurden gegen Diphtherie und Tetanus an den Tagen 1, 3 und 5 simultan mit der systemischen Allergensensibilisierung immunisiert. Die systemische Sensibilisierung mit dem Modellallergen Ovalbumin erfolgte sechsmal intraperitoneal (10 µg/ 100µl/Maus/ Applikation) an den Tagen 1, 3 und 5 sowie 10, 12 und 14 des Protokolls. Zur Induktion einer Atemwegsentzündung erfolgten wiederholte Provokationen mittels Ovalbumin über die Atemwege je einmal täglich an den Tagen 28 bis 30 (100 mg/ 10 ml, 20 min.). In den vorliegenden Experimenten induzierte die systemische Sensibilisierung und anschließende Atemwegsprovokation mit Ovalbumin signifikant erhöhte allergenspezifische IgE-Serumtiter, eine eosinophile Atemwegsentzündung und die Entwicklung einer erhöhten Atemwegsreaktivität in vivo, verglichen mit einer Placebo-Immunisierung und Placebo-Sensibilisierung. In den sensibilisierten Tieren zeigte sich eine prädominante allergenspezifische und -unspezifische Th2-Zytokinproduktion durch mononukleäre Milzzellen in vitro. Die Immunisierung mit Diphtherie- und Tetanus-Toxoid vor oder während der Allergensensibilisierung unterdrückte nicht nur die IgE-Bildung signifikant, sondern auch die Entwicklung einer eosinophilen Atemwegsinflammation. Entsprechend war auch die allergenspezifische Th2-Zytokinantwort in vitro in diesen Tieren vermindert. Die Kombinationsimmunisierung aus Diphtherie- und Tetanus-Toxoid und der ganzzellulären Pertussisvakzine vor Allergensensibilisierung verhinderte die allergische Sensibilisierung, führte zu einer partiellen Hemmung der Entwicklung der Atemwegsinflammation und verhinderte die Ausbildung einer erhöhten Atemwegsreaktivität. Diese Immunisierung bewirkte sowohl eine allergenspezifische als auch eine allergenunspezifische Verschiebung von einer vorherrschenden Th2-Immunantwort hin zu einem überwiegenden Th1-Zytokinmuster. Eine vermehrte Entwicklung regulatorischer T-Zellen nach Immunisierung wurde nicht gefunden. Diese Arbeit konnte zeigen, dass die eingesetzten Impfantigene gegen bakterielle Erkrankungen die Entwicklung einer allergen-bedingten pathologischen Immunantwort inhibieren können; die Ergebnisse widersprechen somit der insbesondere unter Impfgegnern verbreiteten Annahme, dass Impfungen Allergien auslösen oder verstärken können. Diese Daten können weiterhin als Grundlage primär präventiver Ansätze zur Verhinderung allergischer Erkrankungen dienen, jedoch sind hierfür weitere Experimente notwendig, um eine klinische Anwendbarkeit zu prüfen.Co-vaccination with cellular pertussis vaccine down-regulates allergic sensitization to diphtheria and tetanus antigens. Using a murine model, we investigated whether vaccination with diphtheria/ tetanus toxoids, administered separately or simultaneously with the whole cell vaccine of Bordetella pertussis, inhibits subsequent allergen-induced immune and inflammatory responses. Methods: BALB/c-mice were vaccinated intracutaneously with a combination of diphtheria and tetanus toxoids or a combination of diphtheria and tetanus toxoids with a whole cell vaccine of Bordetella pertussis (three times, days -21 to -7) prior to systemic sensitization (days 1-14) and repeated airway challenges (days 28-30) with ovalbumin. Results: Compared to negative controls, systemic sensitization and airway allergen challenges induced high serum levels of allergen-specific IgE, predominant Th2-type cytokine production, airway inflammation and development of in vivo airway hyperreactivity. Vaccination with diphtheria and tetanus toxoids prior to sensitization suppressed IgE formation and development of eosinophilic airway inflammation. Co-vaccination with a whole cell pertussis vaccine inhibited allergen sensitization, airway inflammation and development of in vivo airway hyperreactivity. Prevention was due to an allergen-specific and general shift from a predominant Th2 towards a predominant Th1 immune response. Conclusion: Vaccination with diphtheria and tetanus toxoids alone or in combination with whole cell pertussis vaccine prior to allergen sensitization prevented allergen-induced Th2 immune responses. Vaccine antigens may down-regulate allergic responses to a range of common allergens

Treat-to-target strategies for the management of familial Mediterranean Fever in children

Abstract Background The objective of this initiative was to develop a treat-to-target (T2T) approach for the management of patients with Familial Mediterranean Fever (FMF), including the definition of a complex treatment target, and establish strategies that improve patient care and long-term outcome. Methods An initial set of statements as well as a flow chart visualising the proposed concept was developed. To adapt the preliminary statements to the current state of knowledge, a systematic literature search was performed and the modified statements were subject to a Delphi approach. To ensure the applicability of the statements in daily practice, an online survey was conducted among paediatric rheumatologists in Germany. In addition, data from the national AID-NET registry were analysed with respect to therapeutic response. Results This T2T initiative yielded a total of 26 statements guiding FMF management with respect to diagnosis, treatment targets, treatment strategies and monitoring. The online survey identified cut-off values for inflammatory markers indicating treatment intensification and appropriate measures in case of colchicine intolerance or non-adherence. The analysis of data derived from the national AID-NET showed that colchicine therapy was successfully terminated in 61% of patients (27 out of 44) with heterozygous MEFV mutations. Multidimensional treatment targets incorporating objective and subjective reported outcome measures were developed. These provide the basis for stratifying patients into the following treatment paths: continue colchicine, persisting attacks / inflammation, colchicine intolerance, persisting arthritis, colchicine reduction and adjustment/reduction of biologics. Conclusions The proposed consensus treatment plan for the management of FMF incorporates multidimensional targets allowing transparent treatment decisions, which will promote personalised disease management and increase adherence to therapy