Biological basis of Hutchinson-Gilford progeria syndrome

Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS) zaliczany jest do grupy chorób rzadkich, występujących tylko u jednego na 4-8 milionów nowo urodzonych dzieci. Ma charakter autosomalny dominujący. Spontaniczna mutacja punktowa zachodząca w genie LMNA kodującym laminę A i C, białka należące do włókien pośrednich typu V, przyczynia się do nieprawidłowego dojrzewania prelaminy A i powstania szkodliwego białka zwanego progeryną. Progeryna gromadząc się w jądrze komórkowym zaburza prawidłową budowę blaszki jądrowej powodując liczne nieprawidłowości w organizacji oraz funkcjonowaniu genomu. Objawia się to przedwczesnym, przyspieszonym starzeniem organizmu. Dzieci chore na HGPS umierają średnio w wieku kilkunastu lat, głównie z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. Dodatkowo wykazują takie cechy jak niski wzrost, ograniczenia ruchowe, łysienie, obecność dobrze widocznych żył na skórze głowy, wysoki głos oraz ptasi kształt nosa. Nie przejawiają za to żadnych zaburzeń poznawczych i pamięciowych. Uzyskanie modeli zwierzęcych HGPS pozwoliło na przeprowadzanie badań i opracowywanie nowych lekarstw zwalczających tę chorobę. Związki te wykazują zdolność do zapobiegania metylacji i izoprenylacji prelaminy A jak lonafarnib lub jej nieprawidłowego składania – antysensowne oligonukleotydy, metformina i MG132. Do związków wspomagających autofagię progeryny należą m.in. rapamycyna, sulforafan, a ograniczających jej szkodliwy wpływ – N-acetylocysteina i resweratrol. Do tej pory stosowanie tych leków możliwe było tylko w badaniach klinicznych, lecz największe szanse na rejestrację ma lonafarnib. Nową drogę otwierają również terapie genowe pozwalające na zapobieganie powstawaniu szkodliwego białka. To co zwraca szczególną uwagę to fakt, że niewielkie ilości progeryny spotykane są również w komórkach osób, których proces starzenia się przebiega normalnie.Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is one of the rare diseases that affects only one in 4-8 million newborn babies. It is autosomal dominant. Spontaneous point mutation occurring in the LMNA gene encoding lamins A and C, proteins belonging to type V intermediate fibers, contributes to the incorrect maturation of prelamine A and the formation of a toxic protein called progerin. By accumulating in the nucleus, progerin interferes with the normal structure of the nuclear lamina, which results in numerous irregularities in the organization and functioning of the genome. This is manifested by premature, accelerated aging of the body. Children with HGPS die on average in their teens, mainly due to cardiovascular complications. In addition, they exhibit such features as short height, mobility limitations, alopecia, occurrence of clearly visible veins on the scalp, high voice and pinched nose. They do not show any cognitive and memory disorders. The presence of animal models of HGPS allowed research and development of new medicines to combat this disease. These drugs show the ability to prevent methylation and isoprenylation of prelamin A - lonafarnib or to prevent aberrant splicing of prelamine A - antisense oligonucleotides, metformin or MG132. Compounds supporting progerin autophagy include, among others rapamycin, sulforaphane while medications that limit the toxic effects of progerin are N-acetylcysteine and resveratrol. Until now, these drugs could only be used in clinical trials, but lonafarnib has an increasing chance of entering the pharmaceutical market. Gene therapies are also opening a new path to prevent the formation of this toxic protein. What draws special attention is the fact that progerin is also produced in human cells together with natural aging process but it is found there in very small amounts

Identification of receptors for neurotransmitters related to the transmission of stress information on neurons of the midbrain interpeduncular nucleus.

Stres to reakcja naszego organizmu na wpływ różnych czynników środowiskowych i wewnętrznych, a zdolność do radzenia sobie z nim jest jednym z najważniejszych wymogów, które organizm musi spełniać, aby mógł przeżyć. Jedną ze struktur mózgu zaangażowanych w regulację stresu jest umiejscowione w śródmózgowiu, jądro międzykonarowe (interpeduncular nucleus, IPN), uczestniczące w kontroli reakcji lękowych, związane ze stanami depresyjnymi, regulacją snu czy preferencją nowości. Dwa kluczowe jądra unerwiające IPN, które jak wcześniej udowodniono są związane z reakcją organizmu na czynniki stresowe, to jądro niepewne (nucleus incertus, NI) i uzdeczka (habenula, Hb). NI jest głównym źródłem neuropeptydu relaksyny-3 (relaxin-3, RLN3), która jest specyficznym ligandem receptora relaksynowego typu 3 (relaxin family peptide receptor 3, RXFP3) i jak wykazano sygnalizacja RLN3/RXFP3 jest istotnym punktem odpowiedzialnym za reakcję organizmu na różne sytuacje stresowe. Hb natomiast wydziela między innymi acetylocholinę, której jednym z receptorów jest cholinergiczny receptor nikotynowy (nicotinic acetylcholine receptor, nAChR). Występowanie wspomnianych receptorów, a także receptora kinazy tyrozynowej A (tropomyosin receptor kinase A, TrkA), przeznaczonego dla czynnika wzrostu nerwów, neurotrofiny, której synteza jest zwiększana w odpowiedzi na dane warunki stresowe, w poszczególnych obszarach IPN, potwierdza rolę tego jądra w regulacji odpowiedzi organizmu na różne czynniki stresowe. Uzyskane w toku realizacji niniejszej pracy wyniki ponadto pokazały, że część komórek tej GABA-ergicznej struktury dodatkowo wykazuje również syntezę mRNA transportera dla glutaminianu, szczególnie w jądrach, które mogą być unerwiane przez Hb. Zastosowanie nowoczesnej metody RNAscope, podczas przeprowadzonego badania pozwoliło dodatkowo na zweryfikowanie możliwej ko-ekspresji mRNA receptorów i transportera dla GABA typu 1 (vesicular GABA transporter 1, vGAT1) w neuronach poszczególnych jąder IPN zaangażowanych w różne obwody neuronalne. Jednym z jąder, w którym udało się zaobserwować współwystępowanie mRNA dla RXFP3, podjednostki α5 nAChR, TrkA i transportera vGAT1 jest jądro pośrednie IPN. Wyniki uzyskanych badań potwierdziły zaangażowanie IPN w odpowiedź na sygnały stresowe, ale określenie, które struktury wysyłają neurotransmitery związane z przekazywaniem informacji o stresie, łączące się z analizowanymi receptorami na obszarze IPN wymaga dalszych badań.Stress is our body's response to the influence of various environmental and internal factors, and the ability to deal with it is one of the most important requirements that the body must meet in order to survive. One of the brain structures involved in stress regulation is the interpeduncular nucleus (IPN) located in the midbrain, involved in the control of anxiety reactions, related to depression, sleep regulation and novelty preferences. The two key nuclei innervating the IPN that have previously been proven to be associated with the body's response to stress factors are the nucleus incertus (NI) and the habenula (Hb). NI is the main source of the neuropeptide relaxin-3 (RLN3), which is a specific ligand of the relaxin family peptide receptor 3 (RXFP3) and RLN3/RXFP3 signaling has been shown to be an important point responsible for the body's response to various stressful situations. Hb, on the other hand, secretes, among others, acetylcholine, one of whose receptors is the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR). The presence of the aforementioned receptors as well as the tropomyosin receptor kinase A (TrkA), intended for the nerve growth factor, neurotrophin, the synthesis of which is increased in response to given stressful conditions in particular areas of the IPN, confirms the role of this nucleus in regulating the body's response to various stress factors. The results obtained in the course of this study have also shown that some cells of this GABAergic structure additionally show the synthesis of glutamate transporter mRNA, especially in nuclei that can be innervated by Hb. The use of the modern RNAscope method during the conducted research allowed to verify the possible co-expression of receptors and the vesicular GABA transporter 1 (vGAT1) mRNA in the neurons of individual IPN nuclei involved in various neural circuits. One of the nuclei where the coexistence of RXFP3, nAChR α5 subunit, TrkA and vGAT1 mRNA has been observed is the intermediate nucleus of the IPN. The results of the obtained research confirmed the involvement of the IPN in the response to stress signals, but determining which structures send neurotransmitters related to the transmission of stress information that bind to the analyzed receptors in the area of the IPN, requires further research

Age-Dependent Effects of Yolkin on Contact Sensitivity and Immune Phenotypes in Juvenile Mice

Yolkin, an egg yolk immunoregulatory protein, stimulates the humoral but inhibits the cellular immune response in adult mice. The aim of this investigation was to evaluate the effects of yolkin administration on the immune response using a model of juvenile, i.e., 28-day- and 37-day-old, mice. We examined the yolkin influence on the magnitude of the cellular immune response, which was determined as contact sensitivity (CS) to oxazolone (OXA), and the humoral immune response, which was determined as the antibody response to ovalbumin (OVA). Yolkin was administered in drinking water, followed by immunization with OXA or OVA. In parallel, the phenotypic changes in the lymphoid organs were determined following yolkin treatment and prior immunization. The results showed that yolkin had a stimulatory effect on CS in the mice treated with yolkin from the 37th day of life but not from the 28th day of life. In contrast, no regulatory effect of yolkin on antibody production was found in 28-day- and 37-day-old mice. Phenotypic studies revealed significant changes in the content of B cells and T cell subpopulations, including CD4+CD25+Foxp3 regulatory T cells. The association between the effects of yolkin on the magnitude of CS and phenotypic changes in main T- and B-cell compartments, as well the importance of changes in T-regulatory and CD8+ cells in the age categories, are discussed. We conclude that the immunoregulatory effects of yolkin on the generation of CS in mice are age dependent and change from stimulation in juvenile to suppression in adult mice