Biological basis of Hutchinson-Gilford progeria syndrome

Abstract

Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS) zaliczany jest do grupy chorób rzadkich, występujących tylko u jednego na 4-8 milionów nowo urodzonych dzieci. Ma charakter autosomalny dominujący. Spontaniczna mutacja punktowa zachodząca w genie LMNA kodującym laminę A i C, białka należące do włókien pośrednich typu V, przyczynia się do nieprawidłowego dojrzewania prelaminy A i powstania szkodliwego białka zwanego progeryną. Progeryna gromadząc się w jądrze komórkowym zaburza prawidłową budowę blaszki jądrowej powodując liczne nieprawidłowości w organizacji oraz funkcjonowaniu genomu. Objawia się to przedwczesnym, przyspieszonym starzeniem organizmu. Dzieci chore na HGPS umierają średnio w wieku kilkunastu lat, głównie z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. Dodatkowo wykazują takie cechy jak niski wzrost, ograniczenia ruchowe, łysienie, obecność dobrze widocznych żył na skórze głowy, wysoki głos oraz ptasi kształt nosa. Nie przejawiają za to żadnych zaburzeń poznawczych i pamięciowych. Uzyskanie modeli zwierzęcych HGPS pozwoliło na przeprowadzanie badań i opracowywanie nowych lekarstw zwalczających tę chorobę. Związki te wykazują zdolność do zapobiegania metylacji i izoprenylacji prelaminy A jak lonafarnib lub jej nieprawidłowego składania – antysensowne oligonukleotydy, metformina i MG132. Do związków wspomagających autofagię progeryny należą m.in. rapamycyna, sulforafan, a ograniczających jej szkodliwy wpływ – N-acetylocysteina i resweratrol. Do tej pory stosowanie tych leków możliwe było tylko w badaniach klinicznych, lecz największe szanse na rejestrację ma lonafarnib. Nową drogę otwierają również terapie genowe pozwalające na zapobieganie powstawaniu szkodliwego białka. To co zwraca szczególną uwagę to fakt, że niewielkie ilości progeryny spotykane są również w komórkach osób, których proces starzenia się przebiega normalnie.Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is one of the rare diseases that affects only one in 4-8 million newborn babies. It is autosomal dominant. Spontaneous point mutation occurring in the LMNA gene encoding lamins A and C, proteins belonging to type V intermediate fibers, contributes to the incorrect maturation of prelamine A and the formation of a toxic protein called progerin. By accumulating in the nucleus, progerin interferes with the normal structure of the nuclear lamina, which results in numerous irregularities in the organization and functioning of the genome. This is manifested by premature, accelerated aging of the body. Children with HGPS die on average in their teens, mainly due to cardiovascular complications. In addition, they exhibit such features as short height, mobility limitations, alopecia, occurrence of clearly visible veins on the scalp, high voice and pinched nose. They do not show any cognitive and memory disorders. The presence of animal models of HGPS allowed research and development of new medicines to combat this disease. These drugs show the ability to prevent methylation and isoprenylation of prelamin A - lonafarnib or to prevent aberrant splicing of prelamine A - antisense oligonucleotides, metformin or MG132. Compounds supporting progerin autophagy include, among others rapamycin, sulforaphane while medications that limit the toxic effects of progerin are N-acetylcysteine and resveratrol. Until now, these drugs could only be used in clinical trials, but lonafarnib has an increasing chance of entering the pharmaceutical market. Gene therapies are also opening a new path to prevent the formation of this toxic protein. What draws special attention is the fact that progerin is also produced in human cells together with natural aging process but it is found there in very small amounts