NCL Disorders: Frequent Causes of Childhood Dementia

  How to Cite This Article: Schulz A, Kohlschütter A. NCL Disorders: Frequent Causes of Childhood Dementia. Iran J Child Neurol. 2013 Winter;7(1):1-8.AbstractDementia in children or young adults is most frequently caused by neuronal ceroidlipofuscinoses (NCL), a group of incurable lysosomal storage disorders linked by the accumulation of a characteristic intracellular storage material and progressive clinical deterioration, usually in combination with visual loss, epilepsy, and motor decline. The clinical characteristics can vary and the age at disease onset ranges from birth to over 30 years. Diagnosis of an NCL is difficult because of genetic heterogeneity with14 NCL forms (CLN1- CLN14) identified and a high phenotype variability. A new classification of the disorders is based on the affected gene and the age at disease onset and allows a precise and practicable delineation of every NCL disease. We present a clear diagnostic algorithm to identify each NCL form. A precise diagnosis is essential for genetic counseling of affected families and for optimizing palliative care. As patient management profits from recognizing characteristic complications, care supported by a specialized team of NCL clinicians is recommended. The development of curative therapies remains difficult as the underlying pathophysiological mechanism remains unclear for all NCL forms.References Haltia M. The neuronal ceroid-lipofuscinoses: from past to present. Biochim Biophys Acta 2006;1762:850-6.Mole SE, Williams R, Goebel HH, eds. The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease). 2 ed. Contemporary Neurology Series. Oxford University Press: Oxford, 2011.P. 480.Lebrun AH,  Moll-Khosrawi  P,  Pohl  S,  Makrypidi  G, Storch S, Kilian D, et al. Analysis of potential biomarkers and modifier genes affecting the clinical course of CLN3 disease. Mol Med 2011;17:1253-61.Lebrun AH, Storch S, Ruschendorf F, Schmiedt ML, Kyttala A, Mole SE, et al. Retention of lysosomal protein CLN5 in the endoplasmic reticulum causes neuronal ceroid lipofuscinosis in Asian sibship. Hum Mutat2009;30:E651-61.Kousi M Lehesjoki AE, Mole SE. Update of the mutation spectrum and clinical correlations of over 360 mutations in eight genes that underlie the neuronal ceroid lipofuscinoses. Hum Mutat 2011;33:42-63.Jalanko A, Braulke T. Neuronal ceroid lipofuscinoses. Biochim Biophys Acta 2009;1793:697-709.Arsov T, Smith KR, Damiano J, Franceschetti S, Canafoglia L, Bromhead CJ, et al. Kufs disease, the major adult form of neuronal ceroid lipofuscinosis, caused by mutations in CLN6. Am J Hum Genet 2011;88:566-73.Smith KR, Damiano J, Franceschetti S, Carpenter S, Canafoglia L, Morbin M, et al. Strikingly different clinicopathological phenotypes determined by progranulin-mutation dosage. Am J Hum Genet 2012;90:1102-7.Bras J, Verloes A, Schneider SA, Mole SE, Guerreiro RJ. Mutation of the Parkinsonism Gene ATP13A2 Causes Neuronal Ceroid-Lipofuscinosis. Hum Mol Genet 2012.Noskova L, Stranecky V, Hartmannova H, Pristoupilova A, Baresova V, Ivanek R, et al. Mutations in DNAJC5, encoding cysteine-string protein alpha, cause autosomal- dominant adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis. Am J Hum Genet 2011;89:241-52.Staropoli JF, Karaa A, Lim ET, Kirby A, Elbalalesy N, Romansky SG, et al. A homozygous mutation in KCTD7 links neuronal ceroid lipofuscinosis to the ubiquitin- proteasome system. Am J Hum Genet 2012;91:202-8

Stoffwechsel von mittelkettigen und langkettigen Triglyceriden in Mischemulsionen für die Infusionstherapie : Untersuchungen an Probanden und im Tierexperiment

Die Verwendung von Fettemulsionen mit ausschließlich langkettigen Triglyceriden (LCT) und dadurch hohem Anteil an mehrfach ungesättigten Fettsäuren zur parenteralen Ernährung kann zu Veränderungen in der Fettsäurezusammensetzung von Phospholipiden mit entsprechenden Effekten auf die Metaboliten der Arachidonsäure und der Zellmembranen führen. Die Eliminationsgeschwindigkeit mittelkettiger Triglyceride (MCT) soll nach parenteraler Gabe schneller sein als die von langkettigen Triglyceriden. Nach Infusion gleicher Fettmengen an MCT werden niedrigere Triglyceridwerte gemessen als nach LCT-Gabe. In der vorliegenden Arbeit wurden Elimination und Stoffwechseleffekte verschiedener MCT/LCT-Mischemulsionen im Rahmen einer klinischen Prüfung der Phase 1 untersucht. Dazu wurden stoffwechselgesunden männlichen Probanden zwei neu entwickelte 20%ige Fettemulsionen der Firma Laevosan (Lipidol MCT 1/2 mit 50% und Lipidol MCT 1/3 mit 33% MCT-Anteil) in unterschiedlichen Dosierungen infundiert. Es wurden folgende Versuchsansätze verwendet: 10 g Fett als Bolus in 3 Minuten, eine Kurzinfusion von 50 g Fett in 30 Minuten, eine 12 stündige Dauerinfusion mit 0,1 g Fett/kg KG/h und eine hochdosierte Dauerinfusion über 8 Stunden mit 0,25 g Fett/kg KG/h. Die an Versuchspersonen vorgenommenen Untersuchungen wurden durch tierexperimentelle Leberperfusionen ergänzt. Die Umsatzkapazität für die beiden Fettemulsionen mit Zusatz von MCT lag im gleichen Bereich wie die Umsatzkapazität für vergleichbar zusammengesetzte Fettemulsionen. Die Halbwertszeiten für die Elimination der Triglyceride betrugen 15,1 Minuten für MCT 1/2 20% und 27,9 Minuten für MCT 1/3 20% nach Bolusapplikation von 10 g Fett. Nach Kurzinfusion von 50 g Fett lagen die Eliminationshalbwertszeiten bei 46,2 Minuten für MCT 1/2 20% und bei 54.6 Minuten für MCT 1/3 20%. Unter niedrig dosierter Dauerinfusion (0,1 g Fett/kg KG/h) wurde ein Fließgleichgewicht erreicht. Hingegen erwies sich die höhere Dosierung von 0,25 g Fett/kg KG/h als überdosiert, der stetige Anstieg der Triglyceridkonzentration während der 8stündigen Infusion zeigte an, dass mit dieser Dosierung kein Fließgleichgewicht mehr zu erreichen war. Damit war die Eliminationskapazität für die untersuchten Emulsionen bei dieser Dosierung ebenso wie bei Emulsionen mit reinem LCT-Anteil überschritten. Der Zusatz von MCT hat dementsprechend nicht zu einer Erhöhung der Umsatzkapazität für Fettemulsionen geführt. Der erhebliche Anstieg der Fettsäurekonzentrationen während und nach Applikation der Fettemulsionen ist Ausdruck der raschen Hydrolyse der Triglyceride. Die gaschromatographische Differenzierung der Fettsäurekonzentrationen im Serum ergab, dass der Anstieg der Fettsäuren insbesondere auf das Verhalten der mittelkettigen Fettsäuren zurückzuführen war. Sowohl unter hochdosierter Kurzinfusion von 50 g Fett (= 0,625 g-0,667 g Fett/kg Kg bezogen auf das durchschnittliche Probandengewicht) als auch unter hochdosierter Dauerinfusion von 0,25 g Fett/kg KG/h erfolgte dementsprechend mit beiden Fettemulsionen ein Anstieg der Konzentrationen der freien mittelkettigen Fettsäuren (Capryl- und Caprinsäure) auf außerordentlich hohe Werte, wie sie unter physiologischen Bedingungen kaum jemals gemessen werden (5,2 mmol/l mit MCT 1/3 20% und 5,5 mmol/l mit MCT 1/2 20% nach 50 g Fett, 2,4 mmol/l mit MCT 1/3 20% und 3,6 mmol/l mit MCT 1/2 20% unter 0.25 g Fett/kg KG/h). Von einigen der Probanden wurde deutliche Übelkeit als Nebenwirkung der hochdosierten Fettemulsion angegeben. Erwartungsgemäß kam es mit beiden MCT-haltigen Fettinfusionen neben einem Anstieg der Konzentration der freien Fettsäuren auch zu einer deutlichen Erhöhung der Konzentration der Ketonkörper. Der Anstieg war deutlich höher, wenn der Anteil an MCT erhöht war. Außerdem war der Ketonkörperanstieg vor allem unter den beiden hohen Dosierungen bei Verwendung der Emulsion mit dem höheren Anteil an MCT deutlich stärker ausgeprägt als bei der anderen Emulsion mit dem niedrigeren Anteil an MCT. Es wurden dabei nach Kurzinfusion von 50 g Fett Konzentrationen (berechnet als Gesamtsumme an ß-Hydroxybutyrat und Acetoacetat) von lediglich 7,7 mg/dl mit MCT 1/3 20% im Vergleich zu 11,2 mg/dl mit MCT 1/2 20% erreicht. Unter Gabe von 0,25 g Fett/kg KG/h stieg die Gesamtketonkörperkonzentration mit MCT 1/3 20% auf 8,4 mg/dl während es auch hier mit MCT 1/2 20% zu einem höheren Anstieg auf 12,1 mg/dl kam. Auch in der isoliert perfundierten Rattenleber erfolgte ein rascher Umsatz der in den Fettemulsionen enthaltenen Triglyceride. Dabei kam es zu einer extrem schnellen und vor allem nahezu vollständigen Elimination bevorzugt von mittelkettigen Fettsäuren. Dies führte zu erheblichen Anstiegen des ß-Hydroxybutyrats und Acetoacetats, mit beiden Fettemulsionen bis auf Ketonkörperkonzentrationen um 100 mg/dl. Dies entsprach prozentualen Anstiegen von 645,6-750.5 % für ß-Hydroxybutyrat und von 1099,6-1194,8 % für Acetoacetat. Die Glycerin-Konzentration blieb während der Perfusionen niedrig, dies bedeutete, dass das bei der Hydrolyse der Triglyceride gebildete freie Glycerin in der Leber rasch umgesetzt wurde. Bei einer starken Anflutung von freien mittelkettigen Fettsäuren in der Leberzelle zeigte sich, dass es neben der ß-Oxidation vor allein auch zu einer gesteigerten Lipogenese kam. Die in den geprüften Fettemulsionen enthaltenen MCT wurden ebenso wie langkettige Triglyceride rasch hydrolysiert, wie die hohe Konzentration an mittelkettigen Fettsäuren im Serum aufwies. Die Ursache für die hohe Konzentration der mittelkettigen Fettsäuren könnte sein, dass auch die durch Hydrolyse im peripheren Bereich entstandenen mittelkettigen Fettsäuren vorwiegend über die Leber eliminiert werden. Der Anteil der Leber an der Elimination und am Metabolismus der mittelkettigen Fettsäuren ist aus dem Anstieg der Ketonkörper zu erkennen. Diese Beziehung ist bei der Wertung der im Experiment mit der isoliert perfundierten Rattenleber erhobenen Ergebnisse besonders gut zu erkennen. Es konnten keine Anhaltspunkte dafür gefunden werden, dass die Ergänzung von Sojaöl durch MCT in Fettemulsionen zu einer Steigerung des Umsatzes der infundierten Triglyceride führt. Zu beachten wären allerdings die hohen Konzentrationen vor allem an freien mittelkettigen Fettsäuren, die während der Infusion von MCT-haltigen Emulsionen zu messen sind. Da für diese Messung Spezialmethoden erforderlich sind, sind derartige Bestimmungen bei Routineanwendung allerdings nicht möglich

Führen mit Zielen - Eine Wirkungsanalyse des Instruments der Zielvereinbarung zur Steuerung von beruflichen Schulen und des beruflichen Schulsystems des Landes Baden-Württemberg

Im Kontext des Konzepts "Operativ Eigenständige Schule" (OES) soll den beruflichen Schulen in Baden-Württemberg eine größere Eigenständigkeit eingeräumt werden. Zur administrativen Steuerung der Schulentwicklung ist das Instrument der Zielvereinbarung eingeführt worden, das zwischen Kultusbehörden und beruflichen Schulen sowie zwischen Schulleitungen und Lehrkräften eingesetzt wird. In der Arbeit wird danach gefragt, was dieses Instrument aus Sicht der Beteiligten und Betroffenen bewirkt. Hierfür ist auf Basis der Zielsetzungstheorie von Locke und Latham sowie governance- und systemtheoretischer Überlegungen eine Fragebogenerhebung konzipiert und mit 50 berufsbildenden Schulen durchgeführt worden. An den beruflichen Schulen wurden die Schulleitungen, die Stellvertretenden Schulleitungen, die Abteilungsleitungen, die Qualitätsmanagement-Beauftragten sowie die Lehrkräfte in den Steuerungsgruppen befragt. Darüber hinaus wurden die OES-Beauftragten an den Regierungspräsidien des Landes Baden-Württemberg befragt sowie innerhalb des Kultusministeriums Baden-Württemberg die Personengruppe, der eine bedeutende Rolle innerhalb des Steuerungsprozesses des Gesamtprojekts OES zukommt. Die empirische Erhebung wurde deskriptiv ausgewertet. Die Untersuchungsergebnisse geben Anlass, die Übertragbarkeit von Steuerungsinstrumenten aus der freien Wirtschaft auf das berufliche Schulwesen zu überdenken bzw. über Modifikationen und flankierende Maßnahmen nachzudenken, die den Eigenheiten des öffentlichen beruflichen Schulwesens noch stärker gerecht werden

Warum man bei mehrsprachigen Kindern dreimal nach dem Alter fragen sollte: Sprachfähigkeiten simultan-bilingualer Lerner im Vergleich mitmonolingualen und frühen Zweitsprachlernern

"Diese Studie untersucht, ob die sprachlichen Fähigkeiten von simultan-bilingualen Kindern eher mit denen monolingualer Kinder oder mit denen früher Zweitsprachlerner vergleichbar sind. 160 Kinder im Alter von 4;0-5;0 Jahren wurden mit dem Sprachtest Lise-DaZ im Hinblick auf verschiedene sprachliche Phänomene des Deutschen untersucht. Die simultan-bilingualen Kinder zeigten ein eigenes Erwerbsprofil. Keine Unterschiede zu monolingualen Kindern bestanden in Phänomenen, die im monolingualen Erwerb früh gemeistert werden, während sich für spät erworbene Phänomene Parallelen zu frühen Zweitsprachlernern zeigten. Bei Verwendung nicht erwerbstypengerechter Normen in der Sprachdiagnostik besteht daher ein hohes Risiko für Fehldiagnosen." (Autorenreferat)"This study compared the language abilities of simultaneous-bilingual children in German to the abilities of German monolinguals and to the abilities of early second language learners of German. 160 children aged 4;0 to 5;0 years were assessed with the standardized language test Lise-DaZ, testing 11 different language phenomena. The results indicate a unique profile for simultaneous bilinguals. No differences to monolinguals were found for phenomena acquired early in monolingual acquisition of German. Parallels to early second language learners were observed for phenomena acquired late by monolinguals. With regard to language assessment, our findings demonstrate the need for separate norms for simultaneous bilinguals; otherwise misdiagnosis is likely." (author's abstract

Reprint of "Ethical issues with artificial nutrition of children with degenerative brain diseases"

AbstractThis report highlights viewpoints of the authors and comments from the auditory at a workshop, held during the 14th international Congress on neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL) in Córdoba, Argentina, on ethical aspects of artificial nutrition in children with degenerative brain diseases. The discussion centers on what constitutes the best interest of a patient whose personality was immature before the onset of the disease, who has become demented during its course and is unable to communicate his/her own positions and desires. There is wide consensus that in a child with advanced disease who cannot be fed naturally, decisions to withhold nutrition or to institute or stop artificial nutrition, should only be made by parents (or their representatives) who are adequately prepared on an intellectual and emotional level. We try to show that such decisions are highly individual but can be made in a rationally and emotionally acceptable way after a careful and prolonged dialogue between families and professionals. A checklist summarizes important considerations. This article is part of a Special Issue entitled: “Current Research on the Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease)”

Reduction in corpora lutea number in obese melanocortin-4-receptor-deficient mice

Obese melanocortin-4-receptor-deficient (MC4R-/-) male mice are reported to have erectile dysfunction, while homozygous MC4R-/- female mice are apparently fertile. A recently established obese mouse strain, carrying an inactivating mutation in the MC4R gene, revealed difficulties in breeding for the homozygous female mice. This prompted us to determine the presence of follicles and corpora lutea (CL) in ovaries of MC4R-/- mice aged 3–6 months in comparison to wild type (MC4R+/+) littermates. Serial sections of formaldehyde-fixed ovaries of mice with vaginal signs of estrus and metestrus were assessed for the number of healthy and regressing follicles and CL. The number of CL, as an estimate for the ovulation rate, decreased to zero during aging in MC4R-/- mice. The number of small- (diameter 100–200 micrometer) and large-sized follicles namely antral follicles (diameter >200 micrometer) were slightly increased in MC4R-/- compared to MC4R+/+ mice. Greater differences were found in very large to cystic follicles, which were more numerous in MC4R-/- mice. The number of regressing antral follicles was higher in the MC4R-/- group compared to the MC4R+/+ group. This was associated with a wide range in the number of collapsed zonae pellucidae as the last remnants of regressed follicles. A conspicuous hypertrophy of the interstitial cells was noted in 6-month-old MC4R-/- mice. In conclusion, cystic follicles and the reduction in CL number point to a decreased ovulation rate in obese MC4R-/- mice