Bioactivation of organic nitrates and the mechanism of nitrate tolerance

Organic nitrates, such as nitroglycerin, are commonly used in the therapy of cardiovascular disease. Long-term therapy with these drugs, however, results in the rapid development of nitrate tolerance, limiting their hemodynamic and anti-ischemic efficacy. In addition, nitrate tolerance is associated with the expression of potentially deleterious modifications such as increased oxidative stress, endothelial dysfunction, and sympathetic activation. In this review we discuss current concepts regarding the mechanisms of organic nitrate bioactivation, nitrate tolerance, and nitrate-mediated oxidative stress and endothelial dysfunction. We also examine how hydralazine may prevent nitrate tolerance and related endothelial dysfunction

Miażdżyca - choroba całego życia i całej populacji krajów cywilizacji zachodniej

Autorzy omawiają w artykule wyniki badań autopsyjnych wskazujących, że choć kliniczne objawy miażdżycy (np. choroba wieńcowa, zawał serca, udar mózgu) pojawiają się najczęściej dopiero w czwartej dekadzie życia lub później i dotyczą jedynie części populacji, to początek procesu miażdżycowego ma miejsce już w dzieciństwie, a nawet w życiu płodowym, i dotyczy całej populacji zachodniej. Wykazano także, że o dynamice rozwoju wczesnych zmian miażdżycowych decyduje obecność klasycznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych oraz że wrażliwość na promiażdżycowe działanie czynników ryzyka jest programowana przez czynniki zewnętrzne (np. hipercholesterolemię u matki) towarzyszące rozwojowi płodowemu. Przedstawione dane sugerują, że prewencja choroby wieńcowej i innych chorób miażdżycopochodnych powinna się rozpoczynać możliwie wcześnie, nawet już w dzieciństwie

Endogenne mechanizmy kardioprotekcyjne — co to takiego i jak to działa?

Reperfusion therapy is the primary treatment for acute myocardial infarction. Its infarct-limiting effectiveness is, however, limited by so called reperfusion-induced myocardial injury likely related to reperfusion-mediated opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP). While pharmacologic cardioprotection has proved to effectively reduce infarct size in the experimental models its clinical usefulness is problematic. In this context, a clinical exploitation of endogenous cardioprotective mechanisms, known as ischaemic preconditioning and ischaemic postconditioning, emerges as an attractive therapeutic alternative. This is particularly so because ischaemic pre- and post-conditionig seem to afford cardioprotection by preventing reperfusion-induced deleterious opening of mPTP. Kardiol Pol 2011; 69, supl. III: 59–66Reperfuzja stanowi obecnie podstawową metodę leczenia zawału serca. Zabieg ten jest jedynym znanym sposobem ratowania niedokrwionego miokardium, ale równocześnie powoduje jego reperfuzyjne uszkodzenie, ograniczające korzystne efekty reperfuzji. Kardioprotekcja farmakologiczna skutecznie zmniejsza niepożądane efekty reperfuzji w modelach eksperymentalnych, ale nie ma dowodów na jej kliniczną skuteczność. Dlatego wielkie nadzieje wiąże się z możliwością klinicznego wykorzystania endogennych mechanizmów kardioprotekcyjnych, znanych jako ischaemic preconditioning i ischaemic postconditioning, odpowiednio hartowanie niedokrwieniem i hartowanie reperfuzją. Coraz lepiej udokumentowana jest hipoteza, że hartowanie działa kardioprotekcyjnie, dlatego że zapobiega aktywacji przez reperfuzję megakanału mitochondrialnego, który jest integratorem i ostatecznym mediatorem różnych mechanizmów reperfuzyjnego uszkodzenia. Kardiol Pol 2011; 69, supl. III: 59–6

Generation of ·OH initiated by interaction of Fe2+ and Cu+ with dioxygen; comparison with the Fenton chemistry.

Iron and copper toxicity has been presumed to involve the formation of hydroxyl radical (·OH) from H2O2 in the Fenton reaction. The aim of this study was to verify that Fe2+-O2 and Cu+-O2 chemistry is capable of generating ·OH in the quasi physiological environment of Krebs-Henseleit buffer (KH), and to compare the ability of the Fe2+-O2 system and of the Fenton system (Fe2+ + H2O2) to produce ·OH. The addition of Fe2+ and Cu+ (0-20 μM) to KH resulted in a concentration-dependent increase in ·OH formation, as measured by the salicylate method. While Fe3+ and Cu2+ (0-20 μM) did not result in ·OH formation, these ions mediated significant ·OH production in the presence of a number of reducing agents. The ·OH yield from the reaction mediated by Fe2+ was increased by exogenous Fe3+ and Cu2+ and was prevented by the deoxygenation of the buffer and reduced by superoxide dismutase, catalase, and desferrioxamine. Addition of 1 μM, 5 μM or 10 μM Fe2+ to a range of H2O2 concentrations (the Fenton system) resulted in a H2O2-concentration-dependent rise in ·OH formation. For each Fe2+ concentration tested, the ·OH yield doubled when the ratio [H2O2]:[Fe2+] was raised from zero to one. In conclusion: (i) Fe2+-O2 and Cu+-O2 chemistry is capable of promoting ·OH generation in the environment of oxygenated KH, in the absence of pre-existing superoxide and/or H2O2, and possibly through a mechanism initiated by the metal autoxidation; (ii) The process is enhanced by contaminating Fe3+ and Cu2+; (iii) In the presence of reducing agents also Fe3+ and Cu2+ promote the ·OH formation; (iv) Depending on the actual [H2O2]:[Fe2+] ratio, the efficiency of the Fe2+-O2 chemistry to generate ·OH is greater than or, at best, equal to that of the Fe2+-driven Fenton reaction