Transcriptional regulation of the ABCC6 gene and the background of impaired function of missense disease-causing mutations.

The human ATP-binding cassette family C member 6 (ABCC6) gene encodes an ABC transporter protein expressed primarily in the liver and to a lesser extent in the kidneys and the intestines. We review here the mechanisms of this restricted tissue-specific expression and the role of hepatocyte nuclear factor 4alpha which is responsible for the expression pattern. Detailed analyses uncovered further regulators of the expression of the gene pointing to an intronic primate-specific regulator region, an activator of the expression of the gene by binding CCAAT/enhancer-binding protein beta, which interacts with other proteins acting in the proximal promoter. This regulatory network is affected by various environmental stimuli including oxidative stress and the extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2 pathway. We also review here the structural and functional consequences of disease-causing missense mutations of ABCC6. A significant clustering of the missense disease-causing mutations was found at the domain-domain interfaces. This clustering means that the domain contacts are much less permissive to amino acid replacements than the rest of the protein. We summarize the experimental methods resulting in the identification of mutants with preserved transport activity but failure in intracellular targeting. These mutants are candidates for functional rescue by chemical chaperons. The results of such research can provide the basis of future allele-specific therapy of ABCC6-mediated disorders like pseudoxanthoma elasticum or the generalized arterial calcification in infancy

A koronavírus okozta COVID-19-pandémia. Korábbi tapasztalatok és tudományos evidenciák 2020. március végén

A COVID–19-járvány mindenkit, szakembert és laikust egyaránt váratlanul érintett, jóllehet egy világméretű pandé- mia lehetőségét egyrészről az epidemiológusok, infektológusok, másrészről szociológusok, kommunikációs, sőt társadalmi szokásokkal foglalkozó viselkedéstudományi szakemberek elméletben már régóta elképzelhetőnek tartották. Mégis, szembesülve a „real-time” történésekkel, a napi fertőzöttségi és mortalitási statisztikákkal, szinte mindenki tudatlannak, illetve zavaróan tapasztalatlannak érzi magát. A jelen összefoglalás tudományos evidenciákról kíván áttekintést nyújtani. A 2020. március végén összeállított, korántsem teljességre törekedő anyag természetesen nem kevés olyan elemet tartalmaz, amely pár hét múlva meghaladott lesz. A szerzők remélik, hogy egy legközelebbi publikációban mindannyian sokkal jobb és reménytelibb kilátásokról tudósíthatunk

The BiSearch web server

BACKGROUND: A large number of PCR primer-design softwares are available online. However, only very few of them can be used for the design of primers to amplify bisulfite-treated DNA templates, necessary to determine genomic DNA methylation profiles. Indeed, the number of studies on bisulfite-treated templates exponentially increases as determining DNA methylation becomes more important in the diagnosis of cancers. Bisulfite-treated DNA is difficult to amplify since undesired PCR products are often amplified due to the increased sequence redundancy after the chemical conversion. In order to increase the efficiency of PCR primer-design, we have developed BiSearch web server, an online primer-design tool for both bisulfite-treated and native DNA templates. RESULTS: The web tool is composed of a primer-design and an electronic PCR (ePCR) algorithm. The completely reformulated ePCR module detects potential mispriming sites as well as undesired PCR products on both cDNA and native or bisulfite-treated genomic DNA libraries. Due to the new algorithm of the current version, the ePCR module became approximately hundred times faster than the previous one and gave the best performance when compared to other web based tools. This high-speed ePCR analysis made possible the development of the new option of high-throughput primer screening. BiSearch web server can be used for academic researchers at the site. CONCLUSION: BiSearch web server is a useful tool for primer-design for any DNA template and especially for bisulfite-treated genomes. The ePCR tool for fast detection of mispriming sites and alternative PCR products in cDNA libraries and native or bisulfite-treated genomes are the unique features of the new version of BiSearch software

Öt lipid transzporter (ABCC6, ABCG5, ABCG8, ABCG1 és ABCG4) vizsgálata: szerkezet, transzport mechanizmus, fiziológiai szerepük és sejten belüli lokalizációjuk = Structure, transport mechanism, physiological role and subcellular localization of five lipid transporters (ABCC6, ABCG5, ABCG8, ABCG1 and ABCG4).

Elsőként sikerült feltárnunk a humán ABCC6 gén transzkripciós szabályozásának fő vonásait. Modelt állítottunk fel, amely segítségével megmagyarázható, hogy a különös evoluciós események révén keletkezett ABCC6 pseudogének hogyan járulnak hozzá a génben keletkező mutációkhoz. Feldolgoztuk és meghatároztuk a humán ABC-fehérjék membrán-topológiáját. Létrehoztuk a humán ABCC6 fehérje homológiai modelljét. Első sikerült biokémiai bizonyítékkal szolgálnunk az ABCG5-G8 heterodimérként való működésére. Kimutattuk, hogy az ABCG2 transzporter aktivitását specifikus módon és jelentős mértékben fokozza a membrán koleszterin-telítése. A transzporter koleszterin-érzékenysége egy merőben újszerű szabalyozómechanizmust feltételez. Feltártuk az ABCG2 és a tirozinkináz gátló tipusú, klinikailag kiemelkedő fontosságú rákellenes szerek kölcsönhatását. Az ABC-fehérjéknek a chemo-immunitást biztosító hálózatban betöltött szerepét leíró hipotézist dolgoztunk ki, és azt egy terjedelmes review-cikk kereteiben az élettudományok egyik legrangosabb, igen magas impaktfaktorú folyóiratában fejtettük ki. Húsz közleményt jelentettünk meg az adott időszakban, amelyek összesített impakt faktora 117. | We have revealed, the very first time, the basics of the transcriptional regulation of the human ABCC6 gene. We have a developed a model expaining how the evolutionary scenario of the human ABCC6 gene contributed to the disease-causing mutations of the gene. We have determined the mebrane topology of the human ABC protein family members. We have constructed a homology model of the ABCC6 protein. We showed that the human ABCG5 and ABCG8 works as a heterodimer providing the first biochemical proof of its activity. We have found that the transport activity of the human ABCG2 protein can be significatly increased by uploading the membrane with cholesterol. This finding raises the possibility of a novel regulatory mechanism of the transporter's activity. We have described the details of the interactions between the new-type tyrosinekinase inhibitor anticancer drugs and the multidrug transporter, ABCG2. We have developed a hypothesis describing the specific role of ABC transporter in a defense mechanism, called 'chemo-immunity'. We have published this new idea in a leading journal with outstandig reputation and very high impact factor. We have published twenty papers during the given period with total impact factor of 117