Description of a Retrospective Cohort of Epithelial Ovarian Cancer Patients with Brain Metastases: Evaluation of the Role of PARP Inhibitors in this Setting

Data Availability Statement: Data will be available upon reasonable request.Copyright © 2023 by the authors. Background: The incidence of brain metastases (BM) in patients with epithelial ovarian cancer (EOC) is low: 0.3–11%. The onset of BM has been regarded as a late event with limited treatment options and poor prognosis. This retrospective case series aims to explore the current management strategies with particular emphasis on the use of PARP inhibitors and outcomes, as well as identification of other prognostic indicators. Methods: A total of 39 ovarian cancer patients with brain metastases were identified from eight cancer centres in the UK. Clinical characteristics, details of management, and survival data were collected. Results: A total of 14/39 had BM as their first site of relapse. The majority (29 patients) received systemic treatments in addition to local radiotherapy (RT)/surgery. Nineteen patients had BRCA mutations (one somatic), one had a RAD51C mutation, and eighteen were BRCA wild type; one was unknown. A total of 14/39 patients received maintenance PARP inhibitors. As is well known, patients who received PARPi had consistently better outcomes. This was no different for those who received PARPi as part of the management of their BM. Platinum sensitivity and receiving more than one modality of therapy (e.g., radiation +/− chemotherapy and PARPi) for BM were also good prognostic indicators. Median PFS/OS for those treated with chemotherapy and either RT or surgery, then PARP inhibitor maintenance, have not been reached after a median of 33 months follow up. Conclusions: As with abdominal relapse, maintenance treatment with PARP inhibitors also has a valuable role in managing BMs in EOC patients.This research received no extra funding

Defining Kawasaki disease and pediatric inflammatory multisystem syndrome-temporally associated to SARS-CoV-2 infection during SARS-CoV-2 epidemic in Italy: results from a national, multicenter survey

Background: There is mounting evidence on the existence of a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome-temporally associated to SARS-CoV-2 infection (PIMS-TS), sharing similarities with Kawasaki Disease (KD). The main outcome of the study were to better characterize the clinical features and the treatment response of PIMS-TS and to explore its relationship with KD determining whether KD and PIMS are two distinct entities. Methods: The Rheumatology Study Group of the Italian Pediatric Society launched a survey to enroll patients diagnosed with KD (Kawasaki Disease Group - KDG) or KD-like (Kawacovid Group - KCG) disease between February 1st 2020, and May 31st 2020. Demographic, clinical, laboratory data, treatment information, and patients' outcome were collected in an online anonymized database (RedCAP®). Relationship between clinical presentation and SARS-CoV-2 infection was also taken into account. Moreover, clinical characteristics of KDG during SARS-CoV-2 epidemic (KDG-CoV2) were compared to Kawasaki Disease patients (KDG-Historical) seen in three different Italian tertiary pediatric hospitals (Institute for Maternal and Child Health, IRCCS "Burlo Garofolo", Trieste; AOU Meyer, Florence; IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genoa) from January 1st 2000 to December 31st 2019. Chi square test or exact Fisher test and non-parametric Wilcoxon Mann-Whitney test were used to study differences between two groups. Results: One-hundred-forty-nine cases were enrolled, (96 KDG and 53 KCG). KCG children were significantly older and presented more frequently from gastrointestinal and respiratory involvement. Cardiac involvement was more common in KCG, with 60,4% of patients with myocarditis. 37,8% of patients among KCG presented hypotension/non-cardiogenic shock. Coronary artery abnormalities (CAA) were more common in the KDG. The risk of ICU admission were higher in KCG. Lymphopenia, higher CRP levels, elevated ferritin and troponin-T characterized KCG. KDG received more frequently immunoglobulins (IVIG) and acetylsalicylic acid (ASA) (81,3% vs 66%; p = 0.04 and 71,9% vs 43,4%; p = 0.001 respectively) as KCG more often received glucocorticoids (56,6% vs 14,6%; p < 0.0001). SARS-CoV-2 assay more often resulted positive in KCG than in KDG (75,5% vs 20%; p < 0.0001). Short-term follow data showed minor complications. Comparing KDG with a KD-Historical Italian cohort (598 patients), no statistical difference was found in terms of clinical manifestations and laboratory data. Conclusion: Our study suggests that SARS-CoV-2 infection might determine two distinct inflammatory diseases in children: KD and PIMS-TS. Older age at onset and clinical peculiarities like the occurrence of myocarditis characterize this multi-inflammatory syndrome. Our patients had an optimal response to treatments and a good outcome, with few complications and no deaths

LA PANCREATITE ACUTA: UNA TEMIBILE COMPLICANZA IN CORSO DI PORPORA DI HENOCHSCHONLEIN. CASISTICA DELLA CLINICA PEDIATRICA DI PALERMO

Introduzione: La: porpora di Schönlein-Henoch (PSH) è la vasculite con più alta incidenza in età pediatrica. Le manifestazioni cliniche classiche sono: porpora palpabile, tumefazione articolare con artralgie, possibile dolore addominale con sangue occulto positivo o franca rettorragia, in casi con particolare severità, è possibile riscontrare addome acuto, insufficienza renale, proteinuria sino alla sindrome nefrosica. Rara è la pancreatite acuta che può rendere particolarmente drammatico il quadro clinico talvolta in modo irreversibile. La diagnosi viene confermata sia dal dosaggio di amilasi pancreatica, lipasi, sia dalla RMN addominale. La terapia prevede la somministrazione di steroidi ad alte dosi e la nutrizione parenterale totale, come primo step, e-nei casi nonresponder- di immunosoppressori. Materiali e metodi: Abbiamo analizzato retrospettivamente i casi di PSH ricoverati presso la Clinica Pediatrica di Palermo negli anni 2011-2018. Sono stati raccolti i dati di 45 pazienti di età compresa fra 4-14 anni, le cui manifestazioni cliniche avevano richiesto l’accesso ospedaliero in regime di ricovero ordinario. Fra costoro, 4/45 (9%) hanno sviluppato una pancreatite acuta. Tutti i pazienti erano di sesso maschile, la loro età era compresa fra 3-10 anni e non si rilevava anamnesticamente altra causa possibile di pancreatite. Risultati: tutti i pazienti sono stati nutriti con alimentazione parenterale totale. Un paziente con pancreatite acuta è stato trattato con nutrizione parenterale e prednisolone alla dose di 2 mg/kg/die. Un paziente con pancreatite e sindrome nefrosica è stato trattato con tre boli di metilprednisolone alla dose di 30 mg/kg/dose. La terapia è stata proseguita con prednisolone alla dose di 2 mg/kg/die, associato al micofenolato. Un paziente con pancreatite acuta associata ad insufficienza renale acuta è stato trattato con tre boli di metilprednisone, seguiti da una dose di ciclofosfamide (750 mg/m2), quindi seguita da azatioprina. Un paziente con pancreatite acuta, orchite, sanguinamento intestinale è stato trattato con tre boli di metilprednisolone, nutrizione parenterale, seguiti da prednisolone alla dose di 2 mg/kg/die. Conclusioni: La pancreatite acuta è una possibile temibile complicanza della PSH, tale da metter a rischio di exitus il paziente. Richiede pertanto scelte terapeutiche spesso tempestive e aggressive, la sospensione della nutrizione enterale e - nei pazienti che non rispondono alla somministrazione di boli di steroidi- alla terapia immunosoppressiva. La scelta terapeutica dipende dalle condizioni cliniche del paziente e dalla possibile associazione con insufficienza d’organo in altri distretti

NON SOLO PORPORA… SUCCESSO DELLA STRATEGIA TERAPEUTICA E NUTRIZIONALE

La porpora di Schoenlein-Henoch (HSP) è la vasculite più comune in età pediatrica caratterizzata da depositi di immunocomplessi di IgA nei piccoli vasi. L’eziologia non è nota, ma è possibile una correlazione con infezioni batteriche, virus, alimentazione, punture di insetti e agenti fisici. La diagnosi è principalmente clinica. Le principali manifestazioni sono porpora cutanea, artrite, manifestazioni gastrointestinali e nefrite. Manifestazioni neurologiche e cardiache sono rare, come le localizzazioni polmonari e testicolari. Sporadicamente è descritto un coinvolgimento pancreatico. Riportiamo il caso di un bambino di 5 anni con HSP ad interessamento pluridistrettuale. B.G. giunge alla nostra osservazione per dolore addominale e vomito. All’anamnesi febbre e cefalea una settimana prima, trattati con azitromicina. Agli esami di laboratorio: GB 15870/mmc (L/N 22,6/72%), PCR 1,50 mg/dl, amilasi 67 U/l, lipasi 75 U/l e riduzione del fattore XIII. Esame urine nella norma. Il giorno successivo comparsa di esantema petecchiale con prevalente interessamento degli arti inferiori, edema della fronte e artralgie a carico del piede destro. Nel sospetto di HSP con screzio pancreatico viene eseguita ecografia addome risultata nella norma e intrapresa terapia sintomatica. Nei giorni successivi marcata irritabilità, dolore addominale ingravescente e insorgenza di ematochezia. Eseguite ecografia addome che mostra ispessimento delle pareti intestinali e versamento libero tra le anse e consulenza chirurgica. Per il successivo peggioramento del quadro clinico-laboratoristico e radiologico avviata nutrizione parenterale totale (NPT) e terapia steroidea. Al quadro descritto si è associato un interessamento scrotale con edema della borsa scrotale e ipervascolarizzazione testicolare. Nel caso in esame l’andamento a poussèes caratteristico della malattia si è palesato con fasi di acuzie alternate a miglioramento della sintomatologia, complicate dall’insorgenza di trombosi venosa superficiale secondaria a posizionamento del catetere venoso. La HSP è nella maggior dei casi una patologia autolimitantesi e non richiede trattamento; tuttavia, nei casi ad interessamento pluridistrettuale, un corretto approccio terapeutico differenziato per singoli casi è determinante per una buona prognosi. La nostra strategia terapeutica è stata caratterizzata dall’impiego di metilprednisolone ev, dapprima in boli alla dose di 30 mg/kg/die e successivamente al dosaggio di 2 mg/kg/die, associata a riposo funzionale intestinale ottenuto mediante NPT e dieta monomerica. La letteratura propone risultati controversi sulla terapia steroidea, le strategie di spegnimento della flogosi e del danno vasale, così come sull’utilizzo di strategie nutrizionali. Alla luce della nostra esperienza possiamo concludere che l’approccio descritto si è rivelato efficace con progressivo miglioramento clinico e radiologico

Maculopapular rash and fever: a diagnostic challenge to the paediatrician in the COVID-19 pandemic

Introduction: Several clinical conditions can manifest with fever and a maculopapular rash in paediatric age. Although some presentations are benign, others may be medical emergencies, which demand a prompt diagnosis and treatment. Some of the more common causes of fever and maculopapular rash include infectious diseases (Sars-CoV-2, Parvovirus B19; Coxsackie; Epstein-Barr virus infection, Mycoplasma Pneumoniae, etc), hypersensitivity reactions, Autoinflammatory syndromes, vasculitis, Kawasaki disease (KD), autoimmune diseases. Objectives: In the COVID-19 pandemic era these symptoms need a well-organized hospital strategy to rapidly exclude Sars-CoV-2 infection and to distinguish severe and rapidly developing patients. Methods: We evaluated the medical records of children admitted to a paediatric tertiary centre in the years 2020-202, excluding children with suspected or documented COVID-19 infection. Results: We retrospectively identified 21 patients (13M; 9F), age: 0.7-12 years, admitted with the diagnosis of fever and rash and with a definite diagnosis. 10 children had a documented infection (2 Mycoplasma; 2 Parvovirus; 5 EBV; 1 Adenovirus); 3 patients had a KD; 4 had an autoimmune disease; 3 had an Autoinflammatory syndrome, 1 a vasculitis; 1 had a Macrophage Activation Syndrome (MAS). Distribution of the rash, a persistent/vanishing rash, the associated lymphadenopathy did not contribute to the differential diagnosis. Haemoglobin levels were significantly lower in KD (8.3-11.2). CRP was significantly higher in KD (3.23-34) vs autoimmune diseases and Autoinflammatory syndromes. The other laboratory parameters did not contribute to the differential diagnosis, otherwise reached by specific IgM and PCR. In children with clinical signs of suspicion of Autoinflammatory syndromes, the genetic approach permitted to reach the treat-to-target. Conclusion: The numerous viral skin diseases that affect children present a diagnostic challenge to the clinician In some situations, viral rash may be difficult to clinically differentiate from nonviral diseases; extensive laboratory evaluation isolates the virus. Otherwise, autoimmune diseases must be excluded and, in this suspicion, the alert must be high to promptly diagnose a MAS. A most severe presentation can hide the first attack of an Autoinflammatory syndrome: hence, the genetic study of these condition is a milestone in the differential diagnosis and avoid a diagnostic delay

SINDROME DA ENCEFALOPATIA POSTERIORE REVERSIBILE: TEMIBILE COMPLICANZA IN CORSO DI MAS DA AIG SISTEMICA

Background: La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è un disordine secondario a diverse condizioni cliniche, caratterizzato da cefalea acuta o subacuta, nausea, vertigini, alterazioni della coscienza, convulsioni, disturbi visivi transitori, emorragia retinica ed edema del nervo ottico. Alla RMN si riscontra edema vasogenico nell'emisfero cerebrale posteriore e talvolta aree necrotiche. Riportiamo il caso clinico di una paziente con sindrome da attivazione macrofagica (MAS) secondaria ad AIG sistemica che ha sviluppato una PRES. Caso Clinico: Una adolescente di 11 anni giunge alla nostra osservazione per comparsa di febbre persistente da 10 gg. Durante la degenza è stata esclusa un’eziologia infettiva e onco-ematologica. In decima giornata Plt 15.000, Ferritina 990,5, Trigliceridi 197; posta diagnosi di MAS, motivo per il quale è stata praticata terapia steroidea ad alti dosaggi e ciclosporina con iniziale miglioramento clinico. Per la comparsa di sintomatologia comiziale in decima giornata di degenza è stata eseguita valutazione neurologica, e RMN, che ha evidenziato “aspetto rigonfio delle circonvoluzioni cerebrali, scarsa apprezzabilità degli spazi liquorali limitrofi. In sede frontale bilaterale e parieto-occipitale a sinistra, restrizione della diffusibilità in DW1, simile alterazione di segnale in sede emisferica cerebellare”, compatibile con PRES. E’ stata trattata con desametasone e.v. e terapia profilattica antiepilettica. Da allora è stata monitorata tramite periodici controlli EEG, RMN e neurologici, che hanno documentato il progressivo miglioramento del quadro clinico, laboratoristico e strumentale. Attualmente seguita in follow-up presso il nostro ambulatorio di reumatologia dove esegue terapia con Canakinumab (farmaco biologico anti IL-1 beta) alla dose di 150 mg s.c./4 sett. Conclusioni: I pazienti con MAS presentano un elevato rischio di sviluppare una PRES. In presenza di alterazioni neurologiche caratteristiche, dovrà essere eseguita una RMN per porre diagnosi; tuttavia anche in presenza di sintomi sfumati come apatia, modesta ipertensione, ritardata risposta verbale è opportuno sospettarla per effettuare una pronta diagnosi e terapia che possano prevenire un progressivo ed irreversibile danno neurologico

SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA SECONDARIA AD IMMUNODEFICIT

Introduzione: la sindrome da attivazione macrofagica (SAM) \ue8 una condizione clinica rara, di cui esistono forme primitive (es. deficit di perforine) e secondarie ad infezioni, farmaci, immunodeficit; nel 10% dei casi rappresenta una complicanza dell'artrite idiopatica giovanile sistemica (AIG). Criteri diagnostici: febbre, epatosplenomegalia, citopenia bilineare, aumento di ferritina, transaminasi, ipertrigliceridemia ed ipofibrinogenemia con segni di emofagocitosi all'aspirato midollare. Terapia: metilprednisolone a 30 mg/Kg/die ev e terapia della patologia di base; nei no-responders trova impiego l'uso dei farmaci immunosoppressori come ciclosporina, Anakinra per forme secondarie ad AIG, e trapianto di midollo per HLH. Case Report: R.S., 12 anni, gentilizio positivo per artrite sistemica in linea materna. APR negativa, vaccinazioni secondo legge. APP: giunge per febbre continuo-remittente antibioticoresistente. E.O. : TC 39\ub0C, aspetto sofferente, rash fugace al volto, artralgie diffuse, epatosplenomegalia. Restante E.O. nei limiti. Esami ematochimici: PCR 34,8 (vn <0,5), GB 8.860/mm3 (N 89,8 %), PLTs 69.000/mm3, Ferritina 750 mg/dl, Trigliceridi 245 mg/dl, Fibrinogeno 794 mg/dl. Esami microbiologici, autoimmunitari e studio genetico di HLH nella norma. Aspirato midollare: emofagocitosi, assenza di blasti. Si pone diagnosi di SAM e inizia terapia con boli di cortisone ev (30 mg/kg/die) con miglioramento clinico. Al follow-up ambulatoriale riscontro di neutropenia persistente per cui esegue esami mirati per lo studio di immunodeficit: dosaggio immunoglobuline, tipizzazione linfocitaria, test della degranulazione ed espressione dei CD107, studio della funzionalit\ue0 delle perforine risultati nella norma; risposta Ab al vaccino anti- HBV assente. In atto presa in carico ambulatoriale, pratica antibioticoterapia alle ricadute febbrili. Conclusioni: la SAM \ue8 una condizione clinica rara a possibile esito infausto. Fondamentale risulta essere la diagnosi tempestiva e la terapia precoce per ridurre il rischio di complicanze a breve e a lungo termine. Sebbene la maggior parte dei casi sia secondaria ad AIG sistemica, \ue8 importante escludere le altre forme con uno studio mirato agli immunodeficit. Nel caso descritto, l\u2019immunodeficit svelato dalla mancata risposta alla vaccinazione anti HBV testimonia un deficit dei linfociti T helper coattivatori dei linfociti B