Identificación of ERBB4 and SOX1 role in central nervous system tumors. Implication in medulloblastoma and glioblastoma.

224 p.Los tumores cerebrales, como el glioblastoma (GBM) en adultos y el meduloblastoma (MB) en niños, representan uno de los retos más importantes de la medicina actual, ya que resisten a las terapias disponibles, recurren y se diseminan. Dichos tumores presentan una alta heterogeneidad, ya que albergan una subpoblación de células madre tumorales (CSCs), responsables de la metástasis, resistencia a tratamientos y recurrencia tumoral. Además, la desregulación de aquellos genes relacionados con el desarrollo embrionario y el mantenimiento de las células madre, como ERBB4 y SOX1, parece ser crítica para el desarrollo y la progresión del fenotipo canceroso. La presente tesis doctoral tiene como objetivo principal determinar la función de ambos genes en el GBM y el MB, así como establecer su relación con las CSCs específicas de cada tumor (GSCs y MBSCs, respectivamente). En primer lugar, observamos que ERBB4 tiene una función esencial en el desarrollo del cerebelo, controlando la población de las células progenitoras y su proceso de migración. Además, determinamos que ERBB4 se encuentra altamente expresado en los MBs del Grupo 4 y SOX1 en los del Grupo SHH, asociándose en ambos casos a una peor supervivencia. Al inhibir la expresión de ERBB4 y SOX1, observamos una reducción de la viabilidad celular, capacidad de autorrenovación, y de iniciación y progresión tumoral. Asimismo, identificamos un enriquecimiento de la expresión de SOX1 y ERBB4 en las MBSCs. También establecimos una relación entre la elevada expresión de SOX1 y una peor supervivencia en GBM, además del enriquecimiento de su expresión en las GSCs. Por último, al inhibir la expresión de SOX1 en GBM, observamos una disminución de la capacidad de proliferación, iniciación y progresión tumoral. En conjunto, nuestros resultados sugieren un papel oncogénico hasta ahora no descrito de ERBB4 y SOX1 en MB y GBM. Además, este trabajo propone la inhibición de ERBB4 y SOX1 como una estrategia terapéutica prometedora para atacar las CSCs y así combatir la resistencia a las terapias.Biodonostia: osasun ikerketa institutua.Instituto de investigación sanitari

Identificación of ERBB4 and SOX1 role in central nervous system tumors. Implication in medulloblastoma and glioblastoma.

223 p.Los tumores cerebrales, como el glioblastoma (GBM) en adultos y el meduloblastoma (MB) en niños, representan uno de los retos más importantes de la medicina actual, ya que resisten a las terapias disponibles, recurren y se diseminan. Dichos tumores presentan una alta heterogeneidad, ya que albergan una subpoblación de células madre tumorales (CSCs), responsables de la metástasis, resistencia a tratamientos y recurrencia tumoral. Además, la desregulación de aquellos genes relacionados con el desarrollo embrionario y el mantenimiento de las células madre, como ERBB4 y SOX1, parece ser crítica para el desarrollo y la progresión del fenotipo canceroso. La presente tesis doctoral tiene como objetivo principal determinar la función de ambos genes en el GBM y el MB, así como establecer su relación con las CSCs específicas de cada tumor (GSCs y MBSCs, respectivamente). En primer lugar, observamos que ERBB4 tiene una función esencial en el desarrollo del cerebelo, controlando la población de las células progenitoras y su proceso de migración. Además, determinamos que ERBB4 se encuentra altamente expresado en los MBs del Grupo 4 y SOX1 en los del Grupo SHH, asociándose en ambos casos a una peor supervivencia. Al inhibir la expresión de ERBB4 y SOX1, observamos una reducción de la viabilidad celular, capacidad de autorrenovación, y de iniciación y progresión tumoral. Asimismo, identificamos un enriquecimiento de la expresión de SOX1 y ERBB4 en las MBSCs. También establecimos una relación entre la elevada expresión de SOX1 y una peor supervivencia en GBM, además del enriquecimiento de su expresión en las GSCs. Por último, al inhibir la expresión de SOX1 en GBM, observamos una disminución de la capacidad de proliferación, iniciación y progresión tumoral. En conjunto, nuestros resultados sugieren un papel oncogénico hasta ahora no descrito de ERBB4 y SOX1 en MB y GBM. Además, este trabajo propone la inhibición de ERBB4 y SOX1 como una estrategia terapéutica prometedora para atacar las CSCs y así combatir la resistencia a las terapias

Identificación of ERBB4 and SOX1 role in central nervous system tumors. Implication in medulloblastoma and glioblastoma.

223 p.Los tumores cerebrales, como el glioblastoma (GBM) en adultos y el meduloblastoma (MB) en niños, representan uno de los retos más importantes de la medicina actual, ya que resisten a las terapias disponibles, recurren y se diseminan. Dichos tumores presentan una alta heterogeneidad, ya que albergan una subpoblación de células madre tumorales (CSCs), responsables de la metástasis, resistencia a tratamientos y recurrencia tumoral. Además, la desregulación de aquellos genes relacionados con el desarrollo embrionario y el mantenimiento de las células madre, como ERBB4 y SOX1, parece ser crítica para el desarrollo y la progresión del fenotipo canceroso. La presente tesis doctoral tiene como objetivo principal determinar la función de ambos genes en el GBM y el MB, así como establecer su relación con las CSCs específicas de cada tumor (GSCs y MBSCs, respectivamente). En primer lugar, observamos que ERBB4 tiene una función esencial en el desarrollo del cerebelo, controlando la población de las células progenitoras y su proceso de migración. Además, determinamos que ERBB4 se encuentra altamente expresado en los MBs del Grupo 4 y SOX1 en los del Grupo SHH, asociándose en ambos casos a una peor supervivencia. Al inhibir la expresión de ERBB4 y SOX1, observamos una reducción de la viabilidad celular, capacidad de autorrenovación, y de iniciación y progresión tumoral. Asimismo, identificamos un enriquecimiento de la expresión de SOX1 y ERBB4 en las MBSCs. También establecimos una relación entre la elevada expresión de SOX1 y una peor supervivencia en GBM, además del enriquecimiento de su expresión en las GSCs. Por último, al inhibir la expresión de SOX1 en GBM, observamos una disminución de la capacidad de proliferación, iniciación y progresión tumoral. En conjunto, nuestros resultados sugieren un papel oncogénico hasta ahora no descrito de ERBB4 y SOX1 en MB y GBM. Además, este trabajo propone la inhibición de ERBB4 y SOX1 como una estrategia terapéutica prometedora para atacar las CSCs y así combatir la resistencia a las terapias

Targeting mTOR as a Therapeutic Approach in Medulloblastoma

Mechanistic target of rapamycin (mTOR) is a master signaling pathway that regulates organismal growth and homeostasis, because of its implication in protein and lipid synthesis, and in the control of the cell cycle and the cellular metabolism. Moreover, it is necessary in cerebellar development and stem cell pluripotency maintenance. Its deregulation has been implicated in the medulloblastoma and in medulloblastoma stem cells (MBSCs). Medulloblastoma is the most common malignant solid tumor in childhood. The current therapies have improved the overall survival but they carry serious side effects, such as permanent neurological sequelae and disability. Recent studies have given rise to a new molecular classification of the subgroups of medulloblastoma, specifying 12 different subtypes containing novel potential therapeutic targets. In this review we propose the targeting of mTOR, in combination with current therapies, as a promising novel therapeutic approach.J.A. is recipient of a predoctoral fellowship from the Department of Education of the Basque Government. This work was supported by grants from the Department of Industry of the Basque Government (SAIO13-PC13BN011), and the European Regional Developmental Fund, Institute of Health Carlos III (ISCIII) (PI16/01730) to I.G