A new scoring system for the diagnosis of BRCA1/2 associated breast-ovarian cancer predisposition.

International audienceCriteria have been proposed for genetic testing of breast and ovarian cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. Using simulations, this study evaluates the efficiency (sensitivity, positive predictive value [PPV] and specificity) of the various criteria used in France. The efficiency of the criteria published in 1998, which are largely used, is not optimal. We show that some extensions of these criteria provide an increase in sensitivity with a low decrease in specificity and PPV. The study shows that scoring systems (Manchester, Eisinger) have similar efficiency that may be improved. In this aim, we propose a new scoring system that takes into account unaffected individuals and kinship coefficients between family members. This system increases sensitivity without affecting PPV and specificity. Finally, we propose a two-step procedure with a large screening by the physician for recommending genetic counselling, followed by a more stringent selection by the geneticist for prescribing genetic testing. This procedure would result in an increase of genetic counselling activity but would allow the identification of almost 80% of mutation carriers among affected individuals, with a mutation detection rate of 15% and a specificity of 88%

Estimation des risques de maladies dues à des mutations génétique à partir de données familiales

Some diseases with variable age of onset are due to the presence of predisposing gene mutations. Precise estimation of the age-specific cumulative risk (wich are called penetrance function) for mutation carriers is very important for defining prevention strategies and understanding underlying mechanisms of the diseases. When data are obtained from pedigrees ascertained through affected individuals, an adjustment for ascertainment bias is necessary. If the ascertainment is not tinking into account, the penetrance function estimation can be considerably surestimate. During my PhD, I am focus on developping estimation methods to correct the ascertainment biais. Families acsertainment depend on the disease. So, it is important to develop méthods suited to the circumstance. First, I have considered the Genotype Restricted Likelihood, which estimate the penetrance function without bias whatever the ascertainment bias. I have showed that this method is low efficient when only several individuals are tested. When families are ascertained through at least one affected individual (called proband), ascertainment is easier to model. Il have developed an efficient parametric method to estimate the penetrance function, PEL, for Proband's phenotype Excluded Likelihood. We choose a Weibull model to model the age-dependant cumulative risk function. But if the disease is not modeled by a Weibull function, this method exhibits bad performances. So I also developed an non-parametric method, based on the empirical likelihood theory and relied on the "proposant method" developed by Weinberg, which takes into account familial ascertainment. We called this method IDEAL for Index Discarding EuclIdeAn Likelihood.Certaines maladies à âge de début variable sont dues à la présence de mutation(s) d'un gène. Pour ces maladies, l'estimation précise du risque cumulé d'être atteint à un certain âge chez les porteurs de la mutation (appelé fonction de pénétrance) permet une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de la maladie et permet également de développer et d'améliorer des stratégies de prévention. L'estimation de la pénétrance se fait à partir de données familiales recensées sur certains critères plus ou moins complexes. Cependant, la plupart des études utilisent des méthodes d'estimation qui ne tiennent pas compte du biais que représente ce recensement, ce qui implique des fonctions de pénétrance fortement surestimées. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés au développement de méthodes d'estimation de la fonction de pénétrance corrigeant pour le recensement des familles. Dans un premier temps, nous avons étudié une méthode permettant d'estimer la pénétrance quel que soit le mode de recensement des familles. Nous nous sommes ensuite intéressés plus particulièrement au cas de familles recensées sur l'existence d'au moins un atteint par famille. Dans ce cadre, nous avons développé une méthode d'estimation, que nous avons appelée la PEL, et l'avons comparée à une méthode déjà existante, la méthode prospective. Nous avons montré que la PEL était moins biaisée que la méthode prospective. Nous avons ensuite appliqué ces méthodes à deux jeux de données, l'un portant sur des familles françaises et portugaises, atteintes de neuropathie amyloide héréditaire ; l'autre portant sur des familles atteintes de cancer du sein. Nous avons également mené une étude sur des familles suédoises atteintes de neuropathie amyloide héréditaire. La PEL est une méthode paramétrique basée sur un modèle de Weibull et nous avons montré qu'elle n'était pas adaptée lorsque la distribution des données s'éloignait fortement de ce modèle. Nous avons donc développé une méthode non-paramétrique, que nous avons appelée IDEAL, permettant l'estimation de la pénétrance en tenant compte du recensement des familles et l'avons comparée à la PEL. Nous avons montré que IDEAL était moins biaisée lorsque la loi des données était éloignée d'une loi de Weibul

Estimation des risques de maladies dues à des mutations génétique à partir de données familiales

Some diseases with variable age of onset are due to the presence of predisposing gene mutations. Precise estimation of the age-specific cumulative risk (wich are called penetrance function) for mutation carriers is very important for defining prevention strategies and understanding underlying mechanisms of the diseases. When data are obtained from pedigrees ascertained through affected individuals, an adjustment for ascertainment bias is necessary. If the ascertainment is not tinking into account, the penetrance function estimation can be considerably surestimate. During my PhD, I am focus on developping estimation methods to correct the ascertainment biais. Families acsertainment depend on the disease. So, it is important to develop méthods suited to the circumstance. First, I have considered the Genotype Restricted Likelihood, which estimate the penetrance function without bias whatever the ascertainment bias. I have showed that this method is low efficient when only several individuals are tested. When families are ascertained through at least one affected individual (called proband), ascertainment is easier to model. Il have developed an efficient parametric method to estimate the penetrance function, PEL, for Proband's phenotype Excluded Likelihood. We choose a Weibull model to model the age-dependant cumulative risk function. But if the disease is not modeled by a Weibull function, this method exhibits bad performances. So I also developed an non-parametric method, based on the empirical likelihood theory and relied on the "proposant method" developed by Weinberg, which takes into account familial ascertainment. We called this method IDEAL for Index Discarding EuclIdeAn Likelihood.Certaines maladies à âge de début variable sont dues à la présence de mutation(s) d'un gène. Pour ces maladies, l'estimation précise du risque cumulé d'être atteint à un certain âge chez les porteurs de la mutation (appelé fonction de pénétrance) permet une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de la maladie et permet également de développer et d'améliorer des stratégies de prévention. L'estimation de la pénétrance se fait à partir de données familiales recensées sur certains critères plus ou moins complexes. Cependant, la plupart des études utilisent des méthodes d'estimation qui ne tiennent pas compte du biais que représente ce recensement, ce qui implique des fonctions de pénétrance fortement surestimées. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés au développement de méthodes d'estimation de la fonction de pénétrance corrigeant pour le recensement des familles. Dans un premier temps, nous avons étudié une méthode permettant d'estimer la pénétrance quel que soit le mode de recensement des familles. Nous nous sommes ensuite intéressés plus particulièrement au cas de familles recensées sur l'existence d'au moins un atteint par famille. Dans ce cadre, nous avons développé une méthode d'estimation, que nous avons appelée la PEL, et l'avons comparée à une méthode déjà existante, la méthode prospective. Nous avons montré que la PEL était moins biaisée que la méthode prospective. Nous avons ensuite appliqué ces méthodes à deux jeux de données, l'un portant sur des familles françaises et portugaises, atteintes de neuropathie amyloide héréditaire ; l'autre portant sur des familles atteintes de cancer du sein. Nous avons également mené une étude sur des familles suédoises atteintes de neuropathie amyloide héréditaire. La PEL est une méthode paramétrique basée sur un modèle de Weibull et nous avons montré qu'elle n'était pas adaptée lorsque la distribution des données s'éloignait fortement de ce modèle. Nous avons donc développé une méthode non-paramétrique, que nous avons appelée IDEAL, permettant l'estimation de la pénétrance en tenant compte du recensement des familles et l'avons comparée à la PEL. Nous avons montré que IDEAL était moins biaisée lorsque la loi des données était éloignée d'une loi de Weibul

Detecting Latent Exposure in Genome-Wide Association Studies using a Breakpoint Model for Logistic Regression

International audienc

Detecting Latent Exposure in Genome-Wide Association Studies using a Breakpoint Model for Logistic Regression

International audienc

Estimation des risques de maladies dues à des mutations génétiques à partir de données familiales

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocSudocFranceF

Non-parametric Estimation of Survival in Age-Dependent Genetic Disease and Application to the Transthyretin-related Hereditary Amyloidosis

International audienceIn genetic diseases with variable age of onset, survival function estimation for the mutation carriers as well as estimation of the modifying factors effects are essential to provide individual risk assessment, both for mutation carriers management and prevention strategies. In practice, this survival function is classically estimated from pedigrees data where most genotypes are unobserved. In this article, we present a unifying Expectation-Maximization (EM) framework combining probabilistic computations in Bayesian networks with standard statistical survival procedures in order to provide mutation carrier survival estimates. The proposed approach allows to obtain previously published parametric estimates (e.g. Weibull survival) as particular cases as well as more general Kaplan-Meier non-parametric estimates, which is the main contribution. Note that covariates can also be taken into account using a proportional hazard model. The whole methodology is both validated on simulated data and applied to family samples with transthyretin-related hereditary amyloidosis (a rare autosomal dominant disease with highly variable age of onset), showing very promising results