Синтез та N-алкілування діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів

It has been shown that the ternary condensation of oxaloacetic ester (diethyl 2-oxosuccinate), aromatic aldehydes and 3-amino-1,2,4-triazole or 5-aminotetrazole in dimethylformamide results in formation of the corresponding diethyl 7-aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates. By 1H NMR spectroscopy (according to the data of the chemical shifts of C(2)H-protons for the corresponding N(4)H- and N(4)-methylderivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylate) it has been found that alkylation of 4,7-dihydro[1,2,4]azolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates in the acetonitrile–saturated water alkali system leads selectively to formation of N(4)-alkyl derivatives. Both the starting compounds obtained and their N(4)-methylsubstituted analogues together with relative diethyl 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5,6-dicarboxylates, 6-unsubstituted 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5-dicarboxylates and the derivatives of 6-COR-7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidines are the promising objects for studying benzyl C(7)-functionalization of 4,7-dihydroazolo 1,5-a]pyrimidines, as well as of reactions associated with the presence of double C=C-bonds activated by two electron withdrawing groups. Obtaining of the key N(4)H- and N(4)Me-derivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates also opens the way to the research of biological properties of the compounds of this class. It is noteworthy that being a three-component one the reaction studied, without any doubts, are appropriate for the synthesis of the derivatives of 7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidines containing two electron withdrawing substituents in positions 5 and 6.Показано, что трехкомпонентная конденсация щавелевоуксусного эфира (диэтил 2-оксосукцината), ароматических альдегидов и 3-амино-1,2,4-триазола или 5-аминотетразола в диметилформамиде приводит к образованию соответствующих диэтил 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов. С помощью 1Н ЯМР-спектроскопии (по данным химических сдвигов сигналов протонов С(2)H для соответствующих N(4)H- и N(4)Ме-производных диэтил 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиримидин-5,6-дикарбоксилата) установлено, что алкилирование 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов в системе ацетонитрил-насыщенная водная щелочь селективно приводит к образованию N(4)-алкилпроизводных. Как полученные исходные соединения, так и их N(4)-метилзамещенные аналоги наряду с родственными диэтил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незамещенными этил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами и производными 6-COR-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов являются перспективными объектами для изучения бензильной С(7)-функционализации 4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидинов, а также реакций, связанных с наличием двойной C=C-связи, активированной двумя акцепторными группами. Получение ключевых N(4)H- и N(4)Ме-производных 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов также открывает путь к биологическим исследованиям соединений этого класса. Заметим, что исследованная реакция, являясь трехкомпонентной, безусловно подходит для синтеза и исследования комбинаторных библиотек производных 7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидинов, содержащих два электроноакцепторных заместителя в положениях 5 и 6.Показано, що трикомпонентна конденсація щавлевооцтового естеру (діетил 2-оксосукцинату), ароматичних альдегідів та 3-аміно-1,2,4-триазолу або 5-амінотетразолу в диметилформаміді призводить до утворення відповідних діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів. За допомогою 1Н ЯМР-спектроскопії (за даними про хімічні зсуви сигналів протонів С(2)Н для відповідних N(4)H- та N(4)Me-похідних діетил 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів) вста-новлено, що алкілування 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів у системі ацетонітрилнасичений водний луг селективно призводить до утворення N(4)-алкілпохідних. Як отримані вихідні сполуки, так і їхні N(4)-метилзаміщені аналоги поряд зі спорідненими діетил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незаміщеними етил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами та похідними 6-COR-7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідинів є перспективними об’єктами для вивчення бензильної С(7)-функціоналізації 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідинів, а також реакцій, пов’язаних з наявністю подвійного C=C-зв’язку, активованого двома акцепторними групами. Отримання ключових N(4)H- і N(4)Ме-похідних 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів також відкриває шлях до біологічних досліджень сполук цього класу. Відзначимо, що досліджена реакція, будучи трикомпонентною, безумовно підходить для синтезу та дослідження комбінаторних бібліотек похідних 7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідинів, що містять два електроноакцепторні замісники у положеннях 5 та 6

Синтез та N-алкілування діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів

It has been shown that the ternary condensation of oxaloacetic ester (diethyl 2-oxosuccinate), aromatic aldehydes and 3-amino-1,2,4-triazole or 5-aminotetrazole in dimethylformamide results in formation of the corresponding diethyl 7-aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates. By 1H NMR spectroscopy (according to the data of the chemical shifts of C(2)H-protons for the corresponding N(4)H- and N(4)-methylderivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylate) it has been found that alkylation of 4,7-dihydro[1,2,4]azolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates in the acetonitrile–saturated water alkali system leads selectively to formation of N(4)-alkyl derivatives. Both the starting compounds obtained and their N(4)-methylsubstituted analogues together with relative diethyl 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5,6-dicarboxylates, 6-unsubstituted 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5-dicarboxylates and the derivatives of 6-COR-7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidines are the promising objects for studying benzyl C(7)-functionalization of 4,7-dihydroazolo 1,5-a]pyrimidines, as well as of reactions associated with the presence of double C=C-bonds activated by two electron withdrawing groups. Obtaining of the key N(4)H- and N(4)Me-derivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates also opens the way to the research of biological properties of the compounds of this class. It is noteworthy that being a three-component one the reaction studied, without any doubts, are appropriate for the synthesis of the derivatives of 7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidines containing two electron withdrawing substituents in positions 5 and 6.Показано, что трехкомпонентная конденсация щавелевоуксусного эфира (диэтил 2-оксосукцината), ароматических альдегидов и 3-амино-1,2,4-триазола или 5-аминотетразола в диметилформамиде приводит к образованию соответствующих диэтил 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов. С помощью 1Н ЯМР-спектроскопии (по данным химических сдвигов сигналов протонов С(2)H для соответствующих N(4)H- и N(4)Ме-производных диэтил 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиримидин-5,6-дикарбоксилата) установлено, что алкилирование 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов в системе ацетонитрил-насыщенная водная щелочь селективно приводит к образованию N(4)-алкилпроизводных. Как полученные исходные соединения, так и их N(4)-метилзамещенные аналоги наряду с родственными диэтил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незамещенными этил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами и производными 6-COR-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов являются перспективными объектами для изучения бензильной С(7)-функционализации 4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидинов, а также реакций, связанных с наличием двойной C=C-связи, активированной двумя акцепторными группами. Получение ключевых N(4)H- и N(4)Ме-производных 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов также открывает путь к биологическим исследованиям соединений этого класса. Заметим, что исследованная реакция, являясь трехкомпонентной, безусловно подходит для синтеза и исследования комбинаторных библиотек производных 7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидинов, содержащих два электроноакцепторных заместителя в положениях 5 и 6.Показано, що трикомпонентна конденсація щавлевооцтового естеру (діетил 2-оксосукцинату), ароматичних альдегідів та 3-аміно-1,2,4-триазолу або 5-амінотетразолу в диметилформаміді призводить до утворення відповідних діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів. За допомогою 1Н ЯМР-спектроскопії (за даними про хімічні зсуви сигналів протонів С(2)Н для відповідних N(4)H- та N(4)Me-похідних діетил 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів) вста-новлено, що алкілування 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів у системі ацетонітрилнасичений водний луг селективно призводить до утворення N(4)-алкілпохідних. Як отримані вихідні сполуки, так і їхні N(4)-метилзаміщені аналоги поряд зі спорідненими діетил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незаміщеними етил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами та похідними 6-COR-7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідинів є перспективними об’єктами для вивчення бензильної С(7)-функціоналізації 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідинів, а також реакцій, пов’язаних з наявністю подвійного C=C-зв’язку, активованого двома акцепторними групами. Отримання ключових N(4)H- і N(4)Ме-похідних 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів також відкриває шлях до біологічних досліджень сполук цього класу. Відзначимо, що досліджена реакція, будучи трикомпонентною, безумовно підходить для синтезу та дослідження комбінаторних бібліотек похідних 7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідинів, що містять два електроноакцепторні замісники у положеннях 5 та 6

Pancreatic surgery outcomes: multicentre prospective snapshot study in 67 countries

Background: Pancreatic surgery remains associated with high morbidity rates. Although postoperative mortality appears to have improved with specialization, the outcomes reported in the literature reflect the activity of highly specialized centres. The aim of this study was to evaluate the outcomes following pancreatic surgery worldwide.Methods: This was an international, prospective, multicentre, cross-sectional snapshot study of consecutive patients undergoing pancreatic operations worldwide in a 3-month interval in 2021. The primary outcome was postoperative mortality within 90 days of surgery. Multivariable logistic regression was used to explore relationships with Human Development Index (HDI) and other parameters.Results: A total of 4223 patients from 67 countries were analysed. A complication of any severity was detected in 68.7 percent of patients (2901 of 4223). Major complication rates (Clavien-Dindo grade at least IIIa) were 24, 18, and 27 percent, and mortality rates were 10, 5, and 5 per cent in low-to-middle-, high-, and very high-HDI countries respectively. The 90-day postoperative mortality rate was 5.4 per cent (229 of 4223) overall, but was significantly higher in the low-to-middle-HDI group (adjusted OR 2.88, 95 per cent c.i. 1.80 to 4.48). The overall failure-to-rescue rate was 21 percent; however, it was 41 per cent in low-to-middle-compared with 19 per cent in very high-HDI countries.Conclusion: Excess mortality in low-to-middle-HDI countries could be attributable to failure to rescue of patients from severe complications. The authors call for a collaborative response from international and regional associations of pancreatic surgeons to address management related to death from postoperative complications to tackle the global disparities in the outcomes of pancreatic surgery (NCT04652271; ISRCTN95140761)