Implicación de los polimorfismos genéticos en la neurotoxicidad por Vincristina en pacientes pediátricos diagnosticados de Leucemia Linfoblástica Aguda

162 p.El pronóstico de la Leucemia Linfoblástica Aguda en pacientes pediátricos ha mejorado de manera muy significativa. Sin embargo, los efectos secundarios derivados de la quimioterapia continúan siendo un problema pendiente de resolver. Los avances obtenidos en los estudios de farmacogenética, nos han brindado herramientas para poder entender los mecanismos subyacentes a los procesos oncológicos y respuesta a fármacos, focalizando los esfuerzos terapéuticos hacia una medicina más personalizada. La vincristina es una quimioterapia necesaria en el tratamiento de la LLA pero su mayor limitación continúa siendo la neurotoxicidad. Hay muchos factores implicados en la susceptibilidad a este quimioterápico, tanto extrínsecos, como el número de dosis recibidas y la frecuencia de su administración, como intrínsecos, que se demuestran por la variabilidad genética interindividual. Por este motivo, es necesario encontrar una explicación farmacogenética a la susceptibilidad de desarrollar neurotoxicidad por la vincristina para poder ajustar las dosis de la vincristina, a la vez que se minimizan los efectos secundarios. Ante esta situación, el objetivo principal de este estudio fue la identificación de nuevos marcadores genéticos predictores de la eficacia y seguridad de la vincristina en el tratamiento de la LLA infantil. Para ello, se evaluó la correlación entre la neurotoxicidad inducida por la vincristina y 157 polimorfismos genotipados con éxito en 15 genes relacionados con la farmacocinética y farmacodinamia de la vincristina. Se consiguieron identificar un total de 2 variantes genéticas (los SNPs rs3740066 y rs12826) en el gen transportador ABCC2 asociados con la neurotoxicidad inducida por la vincristina. Estos resultados, junto con los publicados previamente por otros autores, ponen de manifiesto la importancia de la farmacogenética en el desarrollo de la neurotoxicidad por vincristina. El conocimiento de esta susceptibilidad podría ofrecer, en el futuro, la individualización de la dosis según el estudio farmacogenético de cada individuo y en consecuencia, mejoraría la respuesta al tratamiento minimizando los efectos secundarios

Identification of germline cancer predisposition variants in pediatric sarcoma patients from somatic tumor testing

Genetic predisposition is an important risk factor for cancer in children and adolescents but detailed associations of individual genetic mutations to childhood cancer are still under intense investigation. Among pediatric cancers, sarcomas can arise in the setting of cancer predisposition syndromes. The association of sarcomas with these syndromes is often missed, due to the rarity and heterogeneity of sarcomas and the limited search of cancer genetic syndromes. This study included 43 pediatric and young adult patients with different sarcoma subtypes. Tumor profiling was undertaken using the Oncomine Childhood Cancer Research Assay (Thermo Fisher Scientific). Sequencing results were reviewed for potential germline alterations in clinically relevant genes associated with cancer predisposition syndromes. Jongmans´ criteria were taken into consideration for the patient selection. Fifteen patients were selected as having potential pathogenic germline variants due to tumor sequencing that identified variants in the following genes: CDKN2A, NF1, NF2, RB1, SMARCA4, SMARCB1 and TP53. The variants found in NF1 and CDKN2A in two different patients were detected in the germline, confirming the diagnosis of a cancer predisposition syndrome. We have shown that the results of somatic testing can be used to identify those at risk of an underlying cancer predisposition syndrome.This work was funded by Research Projects from Navarra Government (Ref. 54/2018), the Jesús de Gangoiti Barrera Foundation (FJGB18/004 and FJGB19/001), Asociación Pablo Ugarte APU (APU-osteosarcoma), La Cuadri del Hospi (BC/A/17/008), EITB Media AND BIOEF, SAU (BIO20/CI/015/BCB and BIO20/CI/011/BCB), Basque Government (2021111030) and Fundación La Caixa with Niños Contra el Cáncer. P.A.-P. is supported by a Basque Government fellowship (PRE_2021_2_0048)

Implicación de los polimorfismos genéticos en la neurotoxicidad por Vincristina en pacientes pediátricos diagnosticados de Leucemia Linfoblástica Aguda

162 p.El pronóstico de la Leucemia Linfoblástica Aguda en pacientes pediátricos ha mejorado de manera muy significativa. Sin embargo, los efectos secundarios derivados de la quimioterapia continúan siendo un problema pendiente de resolver. Los avances obtenidos en los estudios de farmacogenética, nos han brindado herramientas para poder entender los mecanismos subyacentes a los procesos oncológicos y respuesta a fármacos, focalizando los esfuerzos terapéuticos hacia una medicina más personalizada. La vincristina es una quimioterapia necesaria en el tratamiento de la LLA pero su mayor limitación continúa siendo la neurotoxicidad. Hay muchos factores implicados en la susceptibilidad a este quimioterápico, tanto extrínsecos, como el número de dosis recibidas y la frecuencia de su administración, como intrínsecos, que se demuestran por la variabilidad genética interindividual. Por este motivo, es necesario encontrar una explicación farmacogenética a la susceptibilidad de desarrollar neurotoxicidad por la vincristina para poder ajustar las dosis de la vincristina, a la vez que se minimizan los efectos secundarios. Ante esta situación, el objetivo principal de este estudio fue la identificación de nuevos marcadores genéticos predictores de la eficacia y seguridad de la vincristina en el tratamiento de la LLA infantil. Para ello, se evaluó la correlación entre la neurotoxicidad inducida por la vincristina y 157 polimorfismos genotipados con éxito en 15 genes relacionados con la farmacocinética y farmacodinamia de la vincristina. Se consiguieron identificar un total de 2 variantes genéticas (los SNPs rs3740066 y rs12826) en el gen transportador ABCC2 asociados con la neurotoxicidad inducida por la vincristina. Estos resultados, junto con los publicados previamente por otros autores, ponen de manifiesto la importancia de la farmacogenética en el desarrollo de la neurotoxicidad por vincristina. El conocimiento de esta susceptibilidad podría ofrecer, en el futuro, la individualización de la dosis según el estudio farmacogenético de cada individuo y en consecuencia, mejoraría la respuesta al tratamiento minimizando los efectos secundarios

Clinical Value of NGS Genomic Studies for Clinical Management of Pediatric and Young Adult Bone Sarcomas

Genomic techniques enable diagnosis and management of children and young adults with sarcomas by identifying high-risk patients and those who may benefit from targeted therapy or participation in clinical trials. Objective: to analyze the performance of an NGS gene panel for the clinical management of pediatric sarcoma patients. We studied 53 pediatric and young adult patients diagnosed with sarcoma, from two Spanish centers. Genomic data were obtained using the Oncomine Childhood Cancer Research Assay, and categorized according to their diagnostic, predictive, or prognostic value. In 44 (83%) of the 53 patients, at least one genetic alteration was identified. In 80% of these patients, the diagnosis was obtained (n = 11) or changed (n = 9), and thus genomic data affected therapy. The most frequent initial misdiagnosis was Ewing’s sarcoma, instead of myxoid liposarcoma (FUS-DDDIT3), rhabdoid soft tissue tumor (SMARCB1), or angiomatoid fibrous histiocytoma (EWSR1-CREB1). In our series, two patients had a genetic alteration with an FDA-approved targeted therapy, and 30% had at least one potentially actionable alteration. NGS-based genomic studies are useful and feasible in diagnosis and clinical management of pediatric sarcomas. Genomic characterization of these rare and heterogeneous tumors also helps in the search for prognostic biomarkers and therapeutic opportunities

Clinical management of the acute complications of sickle cell anemia: 11 years of experience in a tertiary hospital

Sickle cell disease is an emerging anemia in Europe leading to high morbidity with severe acute complications requiring hospital admission and chronic consequences. The management of these patients is complex and needs interdisciplinary care. The objective is to analyze clinical characteristics and management of patients with sickle cell disease admitted for acute complications. Methods: Retrospective descriptive study of admissions for acute complications of patients with sickle cell disease under 16 years of age in a tertiary hospital between 2010 and 2020. Clinical, laboratory and radiological data were reviewed. Results: We included 71 admissions corresponding to 25 patients, 40% diagnosed by neonatal screening. Admissions increased during this period. The most frequent diagnoses were vaso-occlusive crisis (35.2%), febrile syndrome (33.8%) and acute chest syndrome (32.3%). Nine patients required critical care at PICU. Positive microbiological results were confirmed in 20 cases, bacterial in 60%. Antibiotic therapy was administered in 86% of cases and the vacci-nation schedule of asplenia was adequately fulfilled by 89%. Opioid analgesia was required in 28%. Chronic therapy with hydroxyurea prior to admission was used in 41%. Conclusions: Acute complications requiring hospital admission are frequent in patients with sickle cell disease, being vaso-occlusive crisis and febrile syndrome the most common. These patients need a high use of antibiotics and opioid analgesia. Prior diagnosis facilitates the recog-nition of life-threatening complications such as acute chest syndrome and splenic sequestration. Despite the prophylactic and therapeutic measures currently provided to these patients, many patients suffer acute complications that require hospital management