Dexamethasone induces ω3-derived immunoresolvents driving resolution of allergic airway inflammation.

To the Editor: Resolution of inflammation has long been considered to be a passive process that ensues in an inflammatory response following the dilution of proinflammatory cues. However, this paradigm is shifting as it is becoming increasingly evident that resolution is an active reaction that uses a complex molecular machinery that orderly terminates inflammation. Among the multiple mechanisms involved, specialized proresolving lipid mediators (SPMs) such as resolvins, protectins, and lipoxins have taken center stage.1 These are derived from ω3 and ω6 polyunsaturated fatty acids through complex intracellular and transcellular biosynthetic pathways, and promote resolution of inflammation by their manifold and concerted functions inhibiting leukocyte trafficking, dampening proinflammatory signaling, inducing apoptosis, and promoting anti-inflammatory M2-like macrophage phenotypes, efferocytosis, and tissue restitution.1This work was supported by core funding from the Hellenic Ministry of Education, Research and Religious Affairs and the Hellenic Ministry of Health, and by the research grants PREDICTA (contract no. 260895) from the European Commission, MIDAS (contract no. MIS 377047), and RESOLVE-ASTHMA (contract no. 2601) from the Hellenic Ministry of Education, Research and Religious Affairs

Toll-like receptor 7 stimulates production of specialized pro-resolving lipid mediators and promotes resolution of airway inflammation.

Although specialized pro-resolving mediators (SPMs) biosynthesized from polyunsaturated fatty acids are critical for the resolution of acute inflammation, the molecules and pathways that induce their production remain elusive. Here, we show that TLR7, a receptor recognizing viral ssRNA and damaged self-RNA, mobilizes the docosahexaenoic acid (DHA)-derived biosynthetic pathways that lead to the generation of D-series SPMs. In mouse macrophages and human monocytes, TLR7 activation triggered production of DHA-derived monohydroxy metabolome markers and generation of protectin D1 (PD1) and resolvin D1 (RvD1). In mouse allergic airway inflammation, TLR7 activation enhanced production of DHA-derived SPMs including PD1 and accelerated the catabasis of Th2-mediated inflammation. D-series SPMs were critical for TLR7-mediated resolution of airway inflammation as this effect was lost in Alox15(-/-) mice, while resolution was enhanced after local administration of PD1 or RvD1. Together, our findings reveal a new previously unsuspected role of TLR7 in the generation of D-series SPMs and the resolution of allergic airway inflammation. They also identify TLR stimulation as a new approach to drive SPMs and resolution of inflammatory diseases

The role of dendritic cells in resolution of inflammation of experimental models of allergy

This study involves the investigation of possible mechanisms that underlie allergic asthma, and specifically the allergic inflammation that characterizes the disease, and its exacerbations, mainly triggered by viral infections. Asthma is the most common noncommunicable respiratory disease and is characterized by chronic inflammation of the airways. Extensive research over the years has established the central role of type 2 immunity in the development of asthma, although the involvement of type 2 immunity in asthma exacerbations has been more complicated. Despite significant advances over the years in asthma management, acute exacerbations continue to occur, whereas, therapeutic interventions are still limited. Although, a plethora of immune cells has been associated with allergic inflammation that characterizes asthma, still a subtype of dendritic cells, plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which until today is considered to play a significant role in antiviral immunity, suppression of inflammation and immunological tolerance in general, has not been studied extensively. The current study, suggests that pDCs, once they encounter an allergen of a virus, change their “immunoregulatory” phenotype and become “immunogenic” contributing to allergic responses during stable disease or during its exacerbations, and therefore, positions pDCs at the center of the immune-inflammatory process that drives allergic airway inflammation and asthma exacerbations with important therapeutic implications. More specifically, we show that pDCs are highly up-regulated in the sputum of patients with stable asthma and acute exacerbations of asthma compared to healthy individuals, and high pDC numbers correlate with augmented Th2 responses, more severe inflammation and increased likelihood for asthma attacks. Moreover, we demonstrate using animal models of allergic asthma and RV-induced exacerbations that pDCs are critically involved in driving the allergic response, both during stable disease and exacerbations Mechanistically, we identify IL-25 as a central mediator of pDC pro-inflammatory activation and migration, and establish the IL-25-pDC-driven axis as a major pathogenetic mechanism of asthma persistence and exacerbations. In summary, our study suggests that targeting pDCs or their upstream activator IL-25 constitutes a highly promising new strategy for treating difficult to control asthma, especially asthma exacerbations. It also advocates for the monitoring of pDCs in sputum as a novel way for diagnosing the severity of asthma and predicting the risk of exacerbations.Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται την διερεύνηση των μηχανισμών που διέπουν το αλλεργικό άσθμα, και ειδικότερα την ήδη εγκαθιδρυμένη φλεγμονή που το χαρακτηρίζει, καθώς επίσης και τους μηχανισμούς που εμπλέκονται κατά τις παροξύνσεις του αλλεργικού άσθματος, προκαλούμενες από ιογενείς λοιμώξεις. Το άσθμα, αποτελεί τη συχνότερη μη μεταδοτική ασθένεια του αναπνευστικού, και χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή στους αεραγωγούς. Η εκτενής έρευνα ανά τα χρόνια, καθιέρωσε τον κεντρικό ρόλο της τύπου 2 ανοσίας στην ανάπτυξη του άσθματος, ωστόσο η συμβολή της τύπου 2 ανοσίας στις παροξύνσεις άσθματος είναι περισσότερο περίπλοκη. Παρόλη τη σημαντική πρόοδο για την διαχείριση του άσθματος, η νόσος από μόνης της καθώς και οι οξείες παροξύνσεις που τη χαρακτηρίζουν συνεχίζουν να υφίστανται, ενώ οι θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι ακόμη αρκετά περιορισμένες. Πληθώρα ανοσολογικών κυττάρων έχουν συσχετιστεί με την αλλεργική φλεγμονή που χαρακτηρίζει το άσθμα. Ωστόσο, μια κατηγορία δενδριτικών κυττάρων, τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (plasmacytoid dendritic cells, pDCs), καθώς έως σήμερα θεωρούνται ότι διαδραματίζουν έναν επιφανή ρόλο στην αντιïκή ανοσία, στην καταστολή της φλεγμονής και στην ανοσολογική ανοχή γενικότερα, δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς. Η παρούσα διδακτορική διατριβή, υποδεικνύει ότι τα pDCs, όταν έρθουν σε επαφή με αλλεργιογόνο ή ιό, αλλάζουν τον «ανοσορυθμιστικό» φαινότυπο τους και γίνονται «ανοσογονικά», συμβάλλοντας ουσιαστικά στην αλλεργική απάντηση τόσο κατά την σταθερή νόσο όσο και κατά τις παροξύνσεις αυτής, και τα τοποθετεί στο κέντρο των ανοσο-φλεγμονωδών διαδικασιών με σημαντικούς θεραπευτικούς υπαινιγμούς.Πιο συγκεκριμένα, αποκαλύπτει ότι είναι σημαντικά αυξημένα σε αριθμό στα προκλητά πτύελα ασθενών με σταθερό άσθμα αλλά και ασθματικών ασθενών σε παρόξυνση, σε σύγκριση με υγιή άτομα, και ότι ο αυξημένος αριθμός τους συσχετίζεται με αυξημένες Τh2 αποκρίσεις, δριμύτερη φλεγμονή και αυξημένη πιθανότητα παροξύνσεων. Ακόμη, αποδεικνύει με τη χρησιμοποίηση ζωικών μοντέλων αλλεργικού άσθματος καθώς και παρόξυνσης αλλεργικού άσθματος έπειτα από ρινοϊική λοίμωξη, ότι τα κύτταρα αυτά συμβάλλουν σημαντικά στις Τh2 προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις στους αεραγωγούς. Μηχανιστικά, καταδεικνύει την επιθηλιακή IL-25 σαν κεντρικό ρυθμιστή της προ-φλεγμονώδους ενεργοποίησης και μετανάστευσης των pDCs, και καθιερώνει τον άξονα IL-25-pDC ως τον μείζονα μηχανισμό για την επιμονή και τις παροξύνσεις του άσθματος. Συνοψίζοντας, προτείνει τη στόχευση των pDCs ή του ενεργοποιητή αυτών, της IL-25, ως μια πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική για τη θεραπεία δύσκολων περιστατικών άσθματος, και ειδικότερα ασθματικών παροξύνσεων. Επιπλέον συνηγορεί, στην ανίχνευση των pDCs στα πτύελα ασθενών σαν ένα νέο διαγνωστικό μέσο της δριμύτητας του άσθματος και της πρόβλεψης του ρίσκου πιθανής παρόξυνσης

Ο ρόλος των δενδριτικών κυττάρων στην αποδρομή της φλεγμονής σε πειραματικά μοντέλα αλλεργικού άσθματος

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται την διερεύνηση των μηχανισμών που διέπουν το αλλεργικό άσθμα, και ειδικότερα την ήδη εγκαθιδρυμένη φλεγμονή που το χαρακτηρίζει, καθώς επίσης και τους μηχανισμούς που εμπλέκονται κατά τις παροξύνσεις του αλλεργικού άσθματος, προκαλούμενες από ιογενείς λοιμώξεις. Το άσθμα, αποτελεί τη συχνότερη μη μεταδοτική ασθένεια του αναπνευστικού, και χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή στους αεραγωγούς. Η εκτενής έρευνα ανά τα χρόνια, καθιέρωσε τον κεντρικό ρόλο της τύπου 2 ανοσίας στην ανάπτυξη του άσθματος, ωστόσο η συμβολή της τύπου 2 ανοσίας στις παροξύνσεις άσθματος είναι περισσότερο περίπλοκη. Παρόλη τη σημαντική πρόοδο για την διαχείριση του άσθματος, η νόσος από μόνης της καθώς και οι οξείες παροξύνσεις που τη χαρακτηρίζουν συνεχίζουν να υφίστανται, ενώ οι θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι ακόμη αρκετά περιορισμένες. Πληθώρα ανοσολογικών κυττάρων έχουν συσχετιστεί με την αλλεργική φλεγμονή που χαρακτηρίζει το άσθμα. Ωστόσο, μια κατηγορία δενδριτικών κυττάρων, τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (plasmacytoid dendritic cells, pDCs), καθώς έως σήμερα θεωρούνται ότι διαδραματίζουν έναν επιφανή ρόλο στην αντιïκή ανοσία, στην καταστολή της φλεγμονής και στην ανοσολογική ανοχή γενικότερα, δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς. Η παρούσα διδακτορική διατριβή, υποδεικνύει ότι τα pDCs, όταν έρθουν σε επαφή με αλλεργιογόνο ή ιό, αλλάζουν τον «ανοσορυθμιστικό» φαινότυπο τους και γίνονται «ανοσογονικά», συμβάλλοντας ουσιαστικά στην αλλεργική απάντηση τόσο κατά την σταθερή νόσο όσο και κατά τις παροξύνσεις αυτής, και τα τοποθετεί στο κέντρο των ανοσο-φλεγμονωδών διαδικασιών με σημαντικούς θεραπευτικούς υπαινιγμούς. Πιο συγκεκριμένα, αποκαλύπτει ότι είναι σημαντικά αυξημένα σε αριθμό στα προκλητά πτύελα ασθενών με σταθερό άσθμα αλλά και ασθματικών ασθενών σε παρόξυνση, σε σύγκριση με υγιή άτομα, και ότι ο αυξημένος αριθμός τους συσχετίζεται με αυξημένες Τh2 αποκρίσεις, δριμύτερη φλεγμονή και αυξημένη πιθανότητα παροξύνσεων. Ακόμη, αποδεικνύει με τη χρησιμοποίηση ζωικών μοντέλων αλλεργικού άσθματος καθώς και παρόξυνσης αλλεργικού άσθματος έπειτα από ρινοϊική λοίμωξη, ότι τα κύτταρα αυτά συμβάλλουν σημαντικά στις Τh2 προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις στους αεραγωγούς. Μηχανιστικά, καταδεικνύει την επιθηλιακή IL-25 σαν κεντρικό ρυθμιστή της προ-φλεγμονώδους ενεργοποίησης και μετανάστευσης των pDCs, και καθιερώνει τον άξονα IL-25-pDC ως τον μείζονα μηχανισμό για την επιμονή και τις παροξύνσεις του άσθματος. Συνοψίζοντας, προτείνει τη στόχευση των pDCs ή του ενεργοποιητή αυτών, της IL-25, ως μια πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική για τη θεραπεία δύσκολων περιστατικών άσθματος, και ειδικότερα ασθματικών παροξύνσεων. Επιπλέον συνηγορεί, στην ανίχνευση των pDCs στα πτύελα ασθενών σαν ένα νέο διαγνωστικό μέσο της δριμύτητας του άσθματος και της πρόβλεψης του ρίσκου πιθανής παρόξυνσης.This study involves the investigation of possible mechanisms that underlie allergic asthma, and specifically the allergic inflammation that characterizes the disease, and its exacerbations, mainly triggered by viral infections. Asthma is the most common noncommunicable respiratory disease and is characterized by chronic inflammation of the airways. Extensive research over the years has established the central role of type 2 immunity in the development of asthma, although the involvement of type 2 immunity in asthma exacerbations has been more complicated. Despite significant advances over the years in asthma management, acute exacerbations continue to occur, whereas, therapeutic interventions are still limited. Although, a plethora of immune cells has been associated with allergic inflammation that characterizes asthma, still a subtype of dendritic cells, plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which until today is considered to play a significant role in antiviral immunity, suppression of inflammation and immunological tolerance in general, has not been studied extensively. The current study, suggests that pDCs, once they encounter an allergen of a virus, change their “immunoregulatory” phenotype and become “immunogenic” contributing to allergic responses during stable disease or during its exacerbations, and therefore, positions pDCs at the center of the immune-inflammatory process that drives allergic airway inflammation and asthma exacerbations with important therapeutic implications. More specifically, we show that pDCs are highly up-regulated in the sputum of patients with stable asthma and acute exacerbations of asthma compared to healthy individuals, and high pDC numbers correlate with augmented Th2 responses, more severe inflammation and increased likelihood for asthma attacks. Moreover, we demonstrate using animal models of allergic asthma and RV-induced exacerbations that pDCs are critically involved in driving the allergic response, both during stable disease and exacerbations Mechanistically, we identify IL-25 as a central mediator of pDC pro-inflammatory activation and migration, and establish the IL-25-pDC-driven axis as a major pathogenetic mechanism of asthma persistence and exacerbations. In summary, our study suggests that targeting pDCs or their upstream activator IL-25 constitutes a highly promising new strategy for treating difficult to control asthma, especially asthma exacerbations. It also advocates for the monitoring of pDCs in sputum as a novel way for diagnosing the severity of asthma and predicting the risk of exacerbations

Plasmacytoid dendritic cells drive acute asthma exacerbations.

BACKGROUND: Although acute exacerbations, mostly triggered by viruses, account for the majority of hospitalizations in asthmatic patients, there is still very little known about the pathophysiologic mechanisms involved. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs), prominent cells of antiviral immunity, exhibit proinflammatory or tolerogenic functions depending on the context, yet their involvement in asthma exacerbations remains unexplored. OBJECTIVES: We sought to investigate the role of pDCs in allergic airway inflammation and acute asthma exacerbations. METHODS: Animal models of allergic airway disease (AAD) and virus-induced AAD exacerbations were used to dissect pDC function in vivo and unwind the potential mechanisms involved. Sputum from asthmatic patients with stable disease or acute exacerbations was further studied to determine the presence of pDCs and correlation with inflammation. RESULTS: pDCs were key mediators of the immunoinflammatory cascade that drives asthma exacerbations. In animal models of AAD and rhinovirus-induced AAD exacerbations, pDCs were recruited to the lung during inflammation and migrated to the draining lymph nodes to boost TH2-mediated effector responses. Accordingly, pDC depletion after allergen challenge or during rhinovirus infection abrogated exacerbation of inflammation and disease. Central to this process was IL-25, which was induced by allergen challenge or rhinovirus infection and conditioned pDCs for proinflammatory function. Consistently, in asthmatic patients pDC numbers were markedly increased during exacerbations and correlated with the severity of inflammation and the risk for asthma attacks. CONCLUSIONS: Our studies uncover a previously unsuspected role of pDCs in asthma exacerbations with potential diagnostic and prognostic implications. They also propose the therapeutic targeting of pDCs and IL-25 for the treatment of acute asthma.Supported by core funding from the Hellenic Ministries of Health and Education and by grant awards from the Hellenic Ministry of Education (“Thalis” Programme MIDAS and “Excellence” Programme RESOLVE-ASTHMA) and the European Commission (FP7 Programmes PREDICTA, NILTHERA and TACIT)