Síntomas y signos de sospecha de amiloidosis cardiaca y significación pronóstica

Las amiloidosis son un conjunto heterogéneo de enfermedades multisistémicas caracterizadas por el depósito extracelular de amiloide, siendo la amiloidosis por transtiretina nativa (ATTRwt) una de las más frecuentes. Esta forma de amiloidosis es la responsable de un porcentaje elevado de casos de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada en el paciente anciano. No solo es característico el depósito cardiaco sino que también puede afectar, generalmente de forma precoz, a otros órganos y sistemas como el aparato musculoesquelético o el sistema nervioso periférico. El objetivo principal del estudio fue caracterizar los síntomas y/o signos de sospecha más frecuentemente asociados a amiloidosis cardíaca y valorar su distribución en los casos con diagnóstico de certeza de ATTRwt, para obtener un perfil de pacientes subsidiarios de ser cribados para esta entidad. Por otro lado, se pretende conocer el pronóstico de los pacientes ATTRwt de la muestra. Para ello se ha diseñado un estudio observacional analítico de tipo caso-control retrospectivo de pacientes diagnosticados de insuficiencia cardiaca secundaria a amiloidosis donde se han seleccionado 97 casos de amiloidosis cardiaca (3 ATTRv y 40 ATTRwt) y 214 controles.<br /

Perfil clínico y pronóstico de la amiloidosis cardiaca por transtiretina en un hospital de tercer nivel

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: la miocardiopatía amiloide por transtiretina (MC-ATTR) es una enfermedad rara y potencialmente amenazante para la vida. En los últimos años, la mejora en las técnicas de imagen, la posibilidad de diagnóstico no invasivo y el desarrollo de terapias específicas han aumentado el interés por esta patología. La necesidad de difundir las características de presentación y pronósticas de la MC-ATTR, entidad cuyo diagnóstico sigue siendo un reto para el clínico, ha llevado a la realización de este estudio cuyos objetivos son: revisar las características epidemiológicas, clínicas, electrocardiográficas, ecocardiográficas y pronósticas de los pacientes con MC-ATTR y estudiar las particularidades clínicas y distribución geográfica de las mutaciones de transtiretina (TTR) identificadas en nuestra muestra.MATERIAL Y MÉTODOS: estudio descriptivo, observacional, retrospectivo y unicéntrico, en el que se incluyen todos los pacientes diagnosticados de MC-ATTR en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza desde el 1 de octubre de 2015 hasta el 31 de marzo de 2021. El conjunto de variables a estudio se obtuvo de la base de datos anonimizada de la “Unidad de Amiloidosis cardiaca" del Grupo de Investigación Básica en Medicina Interna y la Historia Clínica Electrónica. El análisis estadístico se realizó con Microsoft Excel.RESULTADOS: se incluyeron 49 pacientes, 83,67% varones y 16,32% mujeres, con edad media de diagnóstico de 80,24 ± 9,07 años. El 77,55% de los casos se presentaron como insuficiencia cardiaca (IC). La prevalencia de fibrilación auricular fue de 57,1% y el ecocardiograma demostró hipertrofia del ventrículo izquierdo en el 91,83%. El NT-proBNP medio fue de 7378,4 ± 11217,96 ng/l y la TFGe media de 55,81 ± 21,73 ml/min/1,73 m2. El 24,48% reingresó y/o falleció por motivos relacionados con la enfermedad durante el período de seguimiento. Val50Met, Val142Ile y Glu54Gln fueron las mutaciones de TTR identificadas en nuestra muestra.CONCLUSIONES: La ATTR es la forma más frecuente de AC en nuestro medio, se manifiesta fundamentalmente como IC con FEVI preservada y en la mayor parte de los pacientes puede ser diagnosticada por métodos no invasivos.PALABRAS CLAVE: amiloidosis cardiaca; transtiretina; miocardiopatía; insuficiencia cardiaca; Val50Met; Val142Ile; Glu54Gln.<br /

High Resolution Melting en el diagnóstico de Amiloidosis hereditaria por Transtiretina. Análisis de bases poblacionales y búsqueda de casos en nuestro medio.

El acumulo de depósitos amiloides compuestos por transtiretina, se asocia a dos tipos de amiloidosis, la variante senil o “Wild Type ATTR” (ATTRwt) y la variante hereditaria (ATTRm) (1). Un correcto diagnóstico y clasificación, diferenciando ambas formas es de gran importancia tanto para el tratamiento del paciente como para los familiares. En los últimos años han aparecido publicaciones que revelan que ambas entidades están infradiagnosticadas (2). Para analizar la prevalencia de la variante hereditaria, hemos analizado los datos disponibles en Genome Aggregation Database (gnomAD). Además hemos diseñado un estudio para evaluar la existencia de casos de amiloidosis genética en nuestro medioPor otro lado, la variante senil, puede estar implicada en un número considerable de casos de insuficiencia cardiaca con FEVI preservada, pudiendo llegar a ser tan frecuente o más que la amiloidosis primaria de cadenas ligeras (3). Por esto, el número de pacientes en los que se debería hacer el diagnóstico diferencial de amiloidosis ATTR es alto. Actualmente la única manera de diferenciar la variante senil de la genética es realizando la secuenciación del gen para detectar variantes productoras de enfermedad. La posibilidad de disponer de un método de cribado más rápido, simple y barato que la secuenciación sería de gran utilidad en el contexto de un estudio poblacional de la enfermedad, por lo que hemos realizado la puesta a punto y validación de la técnica High Resolution Melting (HRMA).Por último y a nivel de investigación básica de la enfermedad, hemos realizado la puesta a punto de la técnica de isoelectroenfoque (IEF) para la detección de la proteína TTR wild type y de la mutada en suero.Estudio de prevalencia de amiloidosis ATTRmPara realizar el estudio de prevalencia, se ha analizado la base de datos gnomAD. Tras seleccionar la variantes missense fueron analizadas 72 variantes del gen TTR y se clasificaron según su patogenicidad. El grupo más estudiado fue el correspondiente a variantes patológicas. La prevalencia de variantes patológicas a nivel global se ha establecido en 1:230 habitantes, frecuencia mucho más alta de la esperada según lo descrito hasta ahora en la bibliografía donde los datos que solemos encontrarnos cifran la prevalencia en 1:100.000 habitantes (4,5). El 88% de este grupo corresponde a p.Val142Ile (prevalencia 1:332 habitantes). p.Val50Met es la segunda variante patológica más frecuente (prevalencia de 1:4.925) representando el 5% de este grupo.En segundo lugar se realizó una clasificación poblacional según los grupos representados en gnomAD. El grupo de población africana/afroamericana presenta una prevalencia de variantes patológicas de 1:27, más del 90% de las mutaciones registradas en este grupo pertenecen a p.Val142Ile (prevalencia 1:27) lo cual concuerda con lo establecido en la bibliografía (6,7) . El grupo de población europea presenta una prevalencia de variantes patológicas de 1:1269, el 54% de las variantes recogidas en este grupo pertenecen a p.Val50Met (prevalencia 1:2792). Los datos obtenidos en este grupo distan mucho de la prevalencia establecida clásicamente en la literatura para este grupo de población situada en 1:100.000 habitantes en zonas no endémicas (8).En cuanto al resto de poblaciones recogidas en GnomAD, la prevalencia desprendida de este estudio en población latina es de 1:1.016. La bibliografía recoge que la mutación más frecuente en este grupo es p.Val50Met (9,10) sin embargo según nuestros resultados es p.Val142Ile (prevalencia 1:748). Por último, la población asiática (prevalencia 1:1.806). No disponemos de una cifra de prevalencia anterior en esta población, siendo pocos los casos descritos en la literatura. Llama la atención que en este grupo no se ha registrado la mutación p.Val50Met a pesar de ser responsable del foco endémico de Japón (11). Estudio de casos en nuestro medio. Se realizó un estudio en nuestro hospital con la finalidad de identificar casos de amiloidosis ATTR en nuestro medio. 134 pacientes fueron seleccionados siguiendo los criterios de inclusión (Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada sin historia de enfermedad cardíaca valvular, antecedentes clínicos de disautonomía o síndrome del túnel del carpo bilateral, polineuropatía de etiología no filiada, pruebas de imagen compatibles con amiloidosis) y exclusión establecidos (pacientes menores de 18 años, rechazo del paciente a participar en el estudio). De estos 4 fueron diagnosticados de amiloidosis ATTRm, 13 de amiloidosis ATTRwt y 15 de amiloidosis cardiaca no filiada. Además se han identificado 3 portadores de una variante patogénica asintomáticos. Los casos diagnosticados de amiloidosis ATTRm fueron portadores de la variante p.Glu74Gln, p.Val142Ile en heterocigosis en dos hermanas caucásicas y p.Val142Ile en homocigosis en una paciente procedente de Ghana. Técnicas de cribado genéticoHemos realizado la puesta a punto y validación de la técnica HRMA (12). La concordancia de los resultados obtenidos ha sido del 100%. Todas las muestras cuyo resultado fue positivo en HRMA, presentaban un cambio de base en el exón estudiado y todas las muestras negativas en HRMA eran de pacientes sin variantes en el exón estudiado. Además ha sido posible detectar pacientes con mutaciones en homocigosis. La técnica HRMA es una técnica que ahorra costes y tiempos de trabajo en cribados poblacionales. Por todo esto podemos decir que en el contexto de un cribado poblacional HRMA es una técnica útil en el diagnóstico diferencial de amiloidosis ATTRwt y ATTRm.Detección de la proteína mutada en sueroHemos realizado la puesta a punto de la técnica IEF. Con esta técnica podemos detectar la presencia de variantes de TTR siempre y cuando posean un punto isoeléctrico (pI) diferente y puede ser de utilidad en aquellos casos en los que la espectrometría de masas no pueda ser utilizada. Hemos analizado un paciente sin variantes en el gen TTR y la paciente portadora de la mutación p. Glu74Gln. Los resultados obtenidos en nuestro trabajo, nos permiten diferenciar ambas proteínas correctamente, sin embargo no permite realizar una cuantificación de cada una de las fracciones correctamente debido a que la definición de las bandas no resulta del todo adecuada. Poder realizar la cuantificación de cada una de las bandas, podría resultar interesante en el estudio de las variaciones que pueda tener la relación TTR nativa / TTR mutada a lo largo del curso de la enfermedad o en portadores asintomáticos (13,14). 1. Wechalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN. Systemic amyloidosis. Lancet. 2016;387(10038):2641–54.2. Galant NJ, Westermark P, Higaki JN, Chakrabartty A. Transthyretin amyloidosis: an under-recognized neuropathy and cardiomyopathy. Clin Sci. 2017;131(5):395–409.3. García-Pavía P, Muñoz-Beamud F, Casasnovas C. Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloidótica familiar por transtiretina. Med Clin (Barc). 2015;145(5):211–7.4. Hawkins PN, Ando Y, Dispenzeri A, Gonzalez-Duarte A, Adams D, Suhr OB. Evolving landscape in the management of transthyretin amyloidosis. Ann Med. 2015;47(8):625–38. 5. Parman Y, Adams D, Obici L, Galán L, Guergueltcheva V, Suhr OB, et al. Sixty years of transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) in Europe: where are we now? A European network approach to defining the epidemiology and management patterns for TTR-FAP. Curr Opin Neurol. 2016;29(Suppl 1):S3-S136. Jacobson DR, Alexander AA, Tagoe C, Buxbaum JN. Prevalence of the amyloidogenic transthyretin (TTR) V122I allele in 14 333 African-Americans. Amyloid. 2015;22(3):171–4. 7. Buxbaum J, Alexander A, Koziol J, Tagoe C, Fox E, Kitzman D. Significance of the amyloidogenic transthyretin Val 122 Ile allele in African Americans in the Arteriosclerosis Risk in Communities (ARIC) and Cardiovascular Health (CHS) Studies. Am Heart J. 2010;159(5):864–70.8. Plante-Bordeneuve V. Transthyretin familial amyloid polyneuropathy: an update. J Neurol. 2018;265(4):976–83.9. Schmidt HH, Waddington-Cruz M, Botteman MF, Carter JA, Chopra AS, Hopps M, et al. Estimating the global prevalence of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve. 2017;57(5):829-37.10. Pinto MV, Barreira AA, Bulle AS, Freitas MRG, França Jr MC, Gondim FAA, et al. Brazilian consensus for diagnosis, management and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Arq Neuropsiquiatr. 2018;76(9):609–21.11. Kato-Motozaki Y, Ono K, Shima K, Morinaga A, Machiya T, Nozaki I, et al. Epidemiology of familial amyloid polyneuropathy in Japan: Identification of a novel endemic focus. J Neurol Sci. 2008;270(1–2):133–40.12. Reed GH, Kent JO, Wittwer CT. High-resolution DNA melting analysis for simple and efficient molecular diagnostics. Pharmacogenomics. 2007;8(6):597-608.13. Buxbaum J, Koziol J, Connors LH. Serum transthyretin levels in senile systemic amyloidosis: Effects of age, gender and ethnicity. Amyloid. 2008;15(4):255–61.14. Buxbaum J, Anan I, Suhr O. Serum transthyretin levels in Swedish TTR V30M carriers. Amyloid. 2010;17(2):83–5.<br /

Utilización de la gammagrafía ósea con [99mtc]tc-difosfonatos para el diagnóstico de amiloidosis cardiaca por transtiretina: Mejorando la precisión diagnóstica mediante sistemas de cuantificación alternativos

Objetivo: Los objetivos primarios son (1) diseñar un sistema de cuantificación novedoso para la evaluación de depósitos de amiloide basado en las gammagrafías óseas planares y (2) calcular la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los métodos de cuantificación (tanto de los descritos en la literatura como del desarrollado en este trabajo), analizar comparativamente los resultados y validar el mejor sistema de cuantificación para el cribado de amiloidosis cardiaca por transtiretina. Los objetivos secundarios son (1) describir las características principales de los pacientes que se derivan al Servicio de Medicina Nuclear de nuestro hospital por sospecha de amiloidosis cardiaca y (2) explorar la posibilidad de desarrollar un sistema informático que procese automáticamente las gammagrafías óseas, y que pueda ser integrado en los softwares de las estaciones utilizadas en los Servicios de Medicina Nuclear. Material y métodos: se incluyeron de forma retrospectiva los pacientes con gammagrafía ósea por sospecha de amiloidosis cardiaca realizada en el Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, que pertenece a la Unidad Clínica Multihospitalaria de Medicina Nuclear de Aragón (UCMHMNA), entre noviembre de 2013 y diciembre de 2020. Dado que en nuestro centro no disponemos de la posibilidad de realizar biopsias endomiocárdicas, el diagnóstico de amiloidosis cardiaca por transtiretina en la mayoría de los casos se estableció a través de los criterios diagnósticos no invasivos de Gillmore. Se recogieron de forma retrospectiva los datos clínicos, de imagen y analíticos en relación a la amiloidosis cardiaca se recopilarán accediendo a la Historia Clínica Electrónica. Se diseñó un sistema semi-automático de procesado de imágenes gammagráficas con el objetivo de extraer y comparar diferentes ratios de captación del radiotrazador a nivel miocárdico con respecto a otras regiones del cuerpo (hemitórax contralateral [R_lung], diáfisis femoral [R_bone] y cuerpo completo [R_wb]).Resultados: Se incluyeron un total de 203 gammagrafías óseas que fueron procesadas dos veces por el Observador 1 y una vez por el Observador 2. La variabilidad intraobservador e interobservador mayor al 5% fue del 14.93% y 41.29% para R_lung, 15.42% y 38.31% para R_bone y 20.49% y 54.73% para R_wb, respectivamente. En cuanto a la discriminación diagnóstica, el punto de corte para la ratio R_lung fue 1.2571 con una sensibilidad del 99.33%, especificidad del 100%, valor predictivo positivo (VPP) del 100% y valor predictivo negativo (VPN) del 98.11%. Para la ratio R_bone el punto de corte fue 2.2743 con una sensibilidad del 100%, especificidad del 99.36%, VPP del 99.78% y VPN del 100%. Finalmente, para la ratio R_wb el punto de corte fue 0.71114 con una sensibilidad del 99.33%, especificidad del 94.23%, VPP del 98.03% y VPN del 98%. La exactitud diagnostica, comparada con el Score de Perugini, fue del 99.5% para R_lung (3 errores de clasificación), del 99.8% para R_bone (1 error de clasificación) y del 96.2% para R_wb (23 errores de clasificación).Conclusiones: El sistema de cuantificación corazón–diáfisis femoral (R_bone) es útil para el diagnóstico de amiloidosis cardiaca y, en nuestra muestra, alcanza una sensibilidad, una especificidad y unos valores predictivos similares al sistema de corazón – hemitórax contralateral (R_lung) y considerablemente superiores al sistema corazón – cuerpo completo (R_wb). Además, en el presente trabajo, el sistema de cuantificación corazón – diáfisis femoral (R_bone) obtiene una menor variabilidad de las medidas interobservador en comparación a los otros dos sistemas estudiados. La variabilidad intraobservador es baja, con cifras equiparables al sistema corazón–hemitórax contralateral (R_lung). Los índices de concordancia interobservador e intraobservador resultan ser elevados para los tres sistemas de cuantificación estudiados. Sin embargo, en nuestra población el sistema corazón – diáfisis femoral (R_bone) presenta un bajo número de errores de clasificación, siendo menor incluso que los sistemas corazón –hemitórax contralateral (R_lung) y corazón – cuerpo completo (R_wb).<br /

Amiloidosis cardiaca por transtiretina: el papel de la Medicina Nuclear

INTRODUCCIÓN: Las amiloidosis son un grupo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de proteínas insolubles denominado amiloide, que está compuesto por subunidades de bajo peso molecular. La infiltración de amiloide en el miocardio o amiloidosis cardiaca (AC) conduce a una miocardiopatía restrictiva. Hasta hace pocos años, se ha considerado la amiloidosis primaria como el tipo de AC más frecuente en los países desarrollados. No obstante, los avances en el algoritmo diagnóstico no invasivo, así como el envejecimiento progresivo de la población han cambiado el paradigma de la enfermedad, considerando en la actualidad la ATTR variante senil la forma más frecuente de AC.OBJETIVO: Analizar la prevalencia de gammagrafía [99mTc]Tc-DPD positiva en pacientes con sospecha clínica de AC en un centro español. Describir de los datos demográficos, clínicos, analíticos y de pruebas de imagen de los grupos y evidenciar las diferencias estadísticas existentes.MÉTODOS: Se han incluido los pacientes con gammagrafía ósea por sospecha de amiloidosis cardiaca realizada en el Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, que pertenece a la Unidad Clínica Multihospitalaria de Medicina Nuclear de Aragón, entre noviembre de 2013 y diciembre de 2020. El diagnóstico de amiloidosis cardiaca por transtiretina en la mayoría de los casos se estableció a través de los criterios diagnósticos no invasivos de Gillmore. Además, se han recogido datos clínicos, de imagen y analíticos en relación a la amiloidosis cardiaca. El análisis estadístico se ha realizado con el programa informático Jamovi 1.6.23 Solid.RESULTADOS: Se incluyeron un total de 264 pacientes. 75 (28,4%) pacientes fueron diagnosticados de amiloidosis cardiaca: 38 pacientes con amiloidosis cardiaca por transtiretina y 37 pacientes con amiloidosis cardiaca no filiada. 21 de las 37 amiloidosis cardiaca no filiada son debidas a la ausencia de determinación de cadenas ligeras.CONCLUSIÓN: En nuestra muestra casi 1 de cada 3 gammagrafías óseas resultaron positivas para AC. Aunque un gran porcentaje de ellas fueron clasificadas como ATTR, en un número no despreciable de pacientes no se puedo filiar el origen de la AC. <br /

Echocardiographic markers of cardiac amyloidosis in patients with heart failure and left ventricular hypertrophy

Background: Cardiac amyloidosis (CA), following a non-invasive diagnosis, constitutes an increasingly prevalent heart failure (HF) etiology. This study aims to determine which echocardiography findings help to diagnose cardiac amyloidosis in patients with left ventricular hypertrophy (LVH) admitted for decompensated HF. Methods: The present study is a retrospective observational study on a cohort of 85 LVH patients admitted for HF decompensation, in which 99mTc-DPD scanning was performed to rule out transthyretin CA. The echocardiographic findings obtained were compared between CA and non-CA groups. Results: From a total number of 85 patients, 49 (57.6%) met the CA criteria and 36 (42.3%) were ruled out for the disease. Interventricular septum thickness (16 ± 3 mm vs. 14 ± 3 mm), left ventricular posterior wall thickness (14 ± 3 mm vs. 11 ± 2 mm), left ventricular mass (259 ± 76 g vs. 224 ± 53 g), left ventricular telediastolic diameter (48 ± 7 mm vs. 53 ± 6 mm), left ventricular telediastolic indexed volume (51 ± 18 cm3/m2 vs. 59 ± 16 cm3/m2), tricuspid annular plane systolic excursion (16 ± 5 mm vs. 20 ± 4 mm), right atrial area (27.4 ± 8.4 cm2 vs. 22.2 ± 5.7 cm2) and strain relative apical sparing (2.2 ± 0.9 vs. 1.03 ± 0.4; p = 0.04) were significantly associated with the diagnosis of CA. Conclusions: In patients with LVH admitted for HF decompensation, there are several echocardiographic features (LVH, reduced left ventricular cavity size, strain relative apical sparing, right atrial dilation, and altered right ventricular function) that are associated with the diagnosis of cardiac amyloidosis