Anticonvulsant valproic acid and other short-chain fatty acids as novel anticancer therapeutics: Possibilities and challenges

Results from numerous pre-clinical studies suggest that a well known anticonvulsant drug valproic acid (VPA) and other short-chain fatty acids (SCFAs) cause significant inhibition of cancer cell proliferation by modulating multiple signaling pathways. First of all, they act as histone deacetylase (HDAC) inhibitors (HDIs), being involved in the epigenetic regulation of gene expression. Afterward, VPA is shown to induce apoptosis and cell differentiation, as well as regulate Notch signaling. Moreover, it up-regulates the expression of certain G protein-coupled receptors (GPCRs), which are involved in various signaling pathways associated with cancer. As a consequence, some pre-clinical and clinical trials were carried out to estimate anticancer effectiveness of VPA, in monotherapy and in new drug combinations, while other SCFAs were tested in pre-clinical studies. The present manuscript summarizes the most important information from the literature about their potent anticancer activities to show some future perspectives related to epigenetic therapy

Radioiodine ablation of thyroid remnants in patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) following administration of rhTSH - a comparison with L-thyroxine withdrawal

Wstęp: Grupę pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy leczonych 131I za pomocą stymulacji z zastosowaniem rhTSH (grupa I) porównano z pacjentami leczonymi po endogennej stymulacji TSH (grupa II). Materiał i metody: Grupa I składała się z 66 chorych (śr. wieku 51,7 &#177; 16,2 lat, 58 kobiet, 8 mężczyzn). Grupa II składała się z 76 chorych (śr. wieku 54,8 &#177; 14,7 lat, 67 kobiet, 9 mężczyzn). Leczenie chirurgiczne polegało na całkowitym wycięciu tarczycy i operacji węzłów chłonnych przedziału centralnego, a w razie potrzeby także operacji węzłów szyjnych bocznych. Przed leczeniem 131I oceniano objętość kikutów tarczycy (VT) w badaniu USG oraz 24-godzinny wychwyt 131I nad szyją. Stężenie TSH i Tg oznaczano przed i po stymulacji endoi egzogennej TSH. Oceniano również gromadzenie 131I w scyntygrafii poterapeutycznej całego ciała. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą statystyki opisowej, testu W Shapiro-Wilka, testu Wilcoxona i testu U Mann-Whitneya. Wyniki: Mediany objętości tarczycy oraz mediany wychwytu 131I w grupie I i II nie różniły się znamiennie statystycznie. Mediany stężeń TSH w surowicy po stymulacji w grupie I i II różniły się istotnie (p < 0,05) i wynosiły odpowiednio 100,0 &#956;j./ml (IQR = 107,3) i 78,8 &#956;j./ml (IQR = 47,7). Mediany stężeń Tg w surowicy po stymulacji w grupie I i II przed leczeniem 131I wynosiły odpowiednio 2,6 ng/ml (IQR = 8,4) i 4,9 ng/ml (IQR = 12,6) i nie różniły się znamiennie statystycznie. Nie obserwowano działań niepożądanych po zastosowaniu rhTSH w porównaniu z leczeniem po odstawieniu L-tyroksyny. Wnioski: rhTSH może być bezpiecznie stosowane do ablacji kikutów tarczycy radiojodem 131I u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy z grupy niskiego ryzyka. (Endokrynol Pol 2010; 61 (5): 474-479)Introduction: A group of differentiated thyroid carcinoma (DTC) patients receiving post thyroidectomy rhTSH-aided radioiodine treatment (group I) was compared with patients treated with 131I following endogenous stimulation of TSH (group II) after L-thyroxine withdrawal. Material and methods: Group I consisted of 66 patients of mean age 51.7 &#177; 16.2 years (58 females and 8 males). Group II included 76 patients of mean age 54.8 &#177; 14.7 years (67 females and 9 males). All patients underwent total thyroidectomy and central lymph node dissection and additionally lateral lymph node excision, if required. Prior to radioiodine treatment thyroid volume (VT) and 24-hour 131I uptake were evaluated. TSH and Tg concentrations were measured prior to and after endogenous and exogenous stimulation of TSH. Whole-body post-therapeutic scintigraphy was evaluated. Basic statistics, W Shapiro-Wilk, Wilcoxon, and U Mann-Whitney tests were applied. Results: Median values of VT and of 24-hr 131I uptake in groups I and II were not significantly different. The differences between median values of serum TSH concentration after stimulation in groups I and II were statistically significant (p < 0.05), respective medians being 100.0 &#956;U/mL (IQR = 107.3) and 78.8 &#956;U/mL (IQR = 47.7). Median values of serum Tg concentrations in groups I and II following TSH stimulation prior to radioiodine treatment were 2.6 ng/ml (IQR = 8.4) and 4.9 ng/mL (IQR = 12.6), respectively, the difference not being statistically significant. Following rhTSH treatment no adverse effects were observed compared to LT4 withdrawal. Conclusions: rhTSH may be safely used for 131I thyroid remnant ablation in low-risk DTC patients. (Pol J Endocrinol 2010; 61 (5): 474-479

MicroRNA molecules as a significant constituent in gene regulation mechanisms related to cancer

W niniejszej pracy przedstawiono zależności pomiędzy zmianami w ekspresji poszczególnych mikroRNA a powsta­waniem i rozwojem wybranych nowotworów. Dokonano przeglądu doniesień na temat użyteczności badań nad ekspresją mikroRNA, które w przyszłości mogą być wartościowymi i pożądanymi przez diagnostów i lekarzy wskaź­nikami prognostycznymi i predykcyjnymi. Mogą się one stać podwaliną do opracowania nowych metod leczniczych z wykorzystaniem antysensownych miRNA (antagomiry) czy leków mających na celu kompensację ilości cząsteczek w przypadku delecji lub uszkodzeń genów dla konkretnych mikroRNA. Dałoby to potencjalną możliwość regulacji ekspresji genów o znaczeniu strategicznym w procesach związanych z powstawaniem i rozwojem nowotworów.This paper presents the relationship between changes in the expression of specific microRNAs and the formation and development of selected cancers. An overview of reports is provided on the usefulness of research on microRNA expression, which in the future may become valuable and desirable prognostic and prediction factors for diagnosticians and clinicians. miRNA will presumably become the cornerstone for the development of new therapeutic approaches using antisense miRNAs (antagomirs) or drugs aimed at miRNA offsetting in the case of deletion or damage to their genes. It would offer the potential possibility of the regulation of gene expression which is of great significance for the origin and development of cancers

Cytogenetyczne i molekularne uwarunkowania agresywnej postaci przewlekłej białaczki limfocytowej

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) mainly affects people older than 60 years. Accumulation of morphologically mature but dysfunctional B-lymphocytes in the bone marrow, lymph nodes and peripheral blood is a characteristic feature of this disease. Chromosomal aberrations are observed in lymphocytes of most CLL patients. Typical alterations include deletions of 13q14 and 11q, trisomy 12, and deletions of 17p. Altered expression of the genes located within involved regions, i.e. microRNA15/16 (13q14.3), ATM (11q22-q23) or TP53 (17p13) may be associated with the development and progression of the disease. Cryptic mutations may also contribute to leukemogenesis. Among others, they affect TP53, NOTCH1, SF3B1 and BIRC genes.CLL is a disease with heterogeneous course. There are two clinical forms – indolent and aggressive. The former is characterized by long time to first treatment and demise usually occurs because of coexisting diseases or is associated with leukemia-dependent immunodeficiency. Rapid clinical course and short overall survival, sometimes in spite of appropriate treatment implementation, is typical for aggressive form of CLL. For patients with this form, the moment of treatment initiation and the choice of first-line therapy are especially important, and depend inter alia on prognostic and predictive factors.Established poor prognostic factors in CLL include chromosomal aberrations, i.e., deletion of 17p or 11q, high ZAP-70 kinase expression, mutations/deletions of TP53, and lack of mutation of immunoglobulin heavy chain variable region genes (IgVH).In this paper we tried to point out the importance of some of the prognostic and predictive factors used routinely in the diagnostic management of CLL. Prognostic and predictive potential of microRNA expression level and recently described cryptic changes in the TP53, NOTCH1, SF3B1 and BIRC3 have also been presented

Występowanie łagodnych i złośliwych nowotworów u chorych na akromegalię

Introduction: In acromegalic patients, the prevalence of certain benign and malignant neoplasms is higher than that in the healthy population. We retrospectively evaluated the prevalence of tumours in acromegalic patients treated at our department: the regional centre for acromegalic patients for the Małopolskie voivodeship in Poland. Material and methods: During the years 1983-2008, a hundred and one acromegalic patients (30 males and 71 women), of mean age 51.8 &#177; 15.4 years, were diagnosed and treated. Pituitary macroadenoma and microadenoma were stated in 63.4% and 25.7% of these patients, respectively. In 10.9% of these patients no data on tumour diameter were available. The mean observation period was 9.4 &#177; 6.5 years. The median levels of hGH and IGF-1 prior to neurosurgery were 20.2 (IQR = 34.9) ng/ml and 764.5 (IQR = 569.6) ng/ml, respectively. Results: In the studied group of patients, we found the following prevalence of various tumours: nodular goitre - 64/101 patients (63.0%), polyps of the colon - 13/101 patients (13.0%); uterine polyps - 4/101 patients (4.0%); and prostate adenoma - 2/101 patients (2.0%). Among malignant tumours, thyroid cancer, endometrium and cervix cancer were the most frequent, each of these occurring in 3 patients (3.0%). Colon cancer prevalence was 2.0% (in 2 patients). Conclusions: From our retrospective study, we suggest an overall increase of tumour incidence in acromegalic patients. Prospective multicentre studies are required to resolve the significance of this observation. In our study group, the number of malignant neoplasms was significantly higher in patients with long-lasting uncontrolled disease (over 5 years), compared to patients with controlled disease. (Pol J Endocrinol 2010; 61 (1): 29-34)Wstęp: Pacjentów z akromegalią charakteryzuje częstsze niż w zdrowej populacji występowanie nowotworów zarówno łagodnych, jak i złośliwych. Autorzy ocenili retrospektywnie częstość występowania schorzeń nowotworowych u pacjentów z akromegalią leczonych w Klinice Endokrynologii w Krakowie, małopolskim ośrodku regionalnym leczenia akromegalii. Materiał i metody: W latach 1983&#8211;2008 diagnozowano i leczono 101 pacjentów z akromegalią (30 mężczyzn i 71 kobiet), średnia wieku 51,8 &#177; 15,4 lat. U 63,4% chorych stwierdzono obecność makrogruczolaka w przysadce, u 25,7% mikrogruczolaka, a u 10,9% chorych brak danych określających wielkość guza. Mediana stężenia hGH i IGF-1 przed operacją wynosiła odpowiednio: 20,2 (IQR = 34,9) ng/ml i 764,5 (IQR = 569,6) ng/ml. Wyniki: W analizowanej grupie chorych stwierdzono występowanie: wola guzowatego - u 64/101 pacjentów (63%), polipy jelita grubego - u 13/101 pacjentów (13%), polipy macicy - u 4/101 pacjentów (4%), gruczolaka prostaty - u 2/101 pacjentów (2%). Spośród nowotworów złośliwych najczęściej występowały: rak tarczycy, rak endometrium i szyjki macicy, każdy u 3 chorych (3%). Raka jelita grubego stwierdzono u 2 pacjentów (2%). Wnioski: Na podstawie przeprowadzonego badania retrospektywnego autorzy sugerują częstsze występowanie guzów nowotworowych u pacjentów z akromegalią. Potrzebne są badania prospektywne większych liczebnie grup pacjentów, żeby określić znaczenie tych obserwacji. W badanej grupie pacjentów nowotwory złośliwe występowały znamiennie częściej u pacjentów z długotrwałą niekontrolowaną akromegalią (> 5 lat), w porównaniu z osobami, u których kontrolowano przebieg choroby. (Endokrynol Pol 2010; 61 (1): 29-34

The predictive value of the IGF-1 level in acromegaly patients treated by surgery and a somatostatin analogue

Background: We evaluated the predictive value of IGF-1 against hGH in the treatment outcome. Material and methods: A prospective study was undertaken of 47 patients (mean age 41.1 &#177; 12.9 years; 44 with macroadenoma and 3 with microadenoma), requiring treatment with octreotide LAR (SSLAR) following incomplete surgery. Concentrations of hGH and IGF-1 were measured three months after surgery and three, six, nine, 12, 18, and 24 months after introducing SSLAR. Results: Following surgery, respective median values of hGH and IGF-1 concentrations were 5.55 ng/mL (IQR = 7.1) and 512.7 ng/mL (IQR = 379.5). After six, 12, and 24 months of SSLAR treatment, median values of hGH decreased significantly: to 2.95 ng/mL (IQR = 5.5, p < 0.05), 2.95 ng/mL (IQR = 4.4, p < 0.05) and 2.00 ng/mL (IQR = 3.6, p < 0.001), respectively. After six, 12, and 24 months of SSLAR treatment, the respective median IGF-1 concentrations significantly decreased to 384.5 ng/mL (IQR = 312.2, p < 0.01), 323.0 ng/mL (IQR = 230.3, p < 0.001) and 334.0 ng/mL (IQR = 328.9, p < 0.01). The differences between median hGH and IGF-1 concentrations at 12 and 24 months were not significant. A statistically significant correlation was found between IGF-1 concentration prior to and after surgery (R = 0.61, p < 0.05) and prior to SSLAR treatment and IGF-1 concentration 24 months later (R = 0.49, p < 0.05). No such correlation was observed for hGH. Conclusions: The level of IGF-1 prior to surgery and prior to SSLAR treatment is a better predictor of the treatment outcome than hGH. Octreotide LAR was most effective over the first 12 months of treatment. No further significant decrease of hGH or IGF-1 levels was observed past this period. (Pol J Endocrinol 2011; 62 (5): 401&#8211;408)Wstęp: Porównano wartość predykcyjną stężenia IGF-1 oraz hGH w ocenie wyników leczenia akromegalii. Materiał i metody: W prospektywnym badaniu wzięło udział 47 pacjentów (średnia wieku 41,1 &#177; 12,9 roku, 44 z makrogruczolakiem i 3 z mikrogruczolakiem przysadki), u których konieczne było zastosowanie leczenia oktreotydem LAR (SSLAR) po nieskutecznej operacji. Stężenia hGH i IGF-1 mierzono 3 miesiące po operacji oraz 3, 6, 9, 12, 18 i 24 miesiące po włączeniu leczenia SSLAR. Wyniki: Stężenie hGH i IGF-1 po operacji wynosiło odpowiednio: 5,55 ng/mL (IQR = 7,1) i 512,7 ng/mL (IQR = 379,5). Po 6, 12 i 24 miesiącach terapii SSLAR mediany stężenia hGH obniżyły się znamiennie do wartości odpowiednio: 2,95 ng/mL (IQR = 5,5, p < 0,05), 2,95 ng/mL (IQR = 4,4, p < 0,05) oraz 2,00 ng/mL (IQR = 3,6, p < 0,001). Po 6, 12 i 24 miesiącach leczenia SSLAR mediany stężenia IGF-1 obniżyły się znamiennie do wartości odpowiednio: 384,5 ng/mL (IQR = 312,2, p < 0,01), 323,0 ng/mL (IQR = 230,3, p < 0,001) oraz 334,0 ng/mL (IQR = 328,9, p < 0,01). Mediany stężenia hGH oraz IGF-1 po 12 i 24 miesiącach leczenia nie różniły się istotnie. Stwierdzono znamienną korelację pomiędzy stężeniem IGF-1 przed operacją i po niej (R = 0,61, p < 0,05) oraz pomiędzy IGF-1 przed leczeniem SSLAR i po 24 miesiącach terapii (R = 0,49, p < 0,05). Nie obserwowano takiej zależności dla hGH. Wnioski: Stężenie IGF-1 przed operacją i przed leczeniem SSLAR ma większą wartość predykcyjną wyniku leczenia niż stężenie hGH. Oktreotyd LAR był najskuteczniejszy w ciągu pierwszych 12 miesięcy terapii. Nie obserwowano dalszego znamiennego obniżenia stężenia hGH i IGF-1. (Endokrynol Pol 2011; 62 (5): 401&#8211;408