Prostaglandin E2 Stimulates the Expansion of Regulatory Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Type 1 Diabetes

Hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) are multipotent stem cells that have been harnessed as a curative therapy for patients with hematological malignancies. Notably, the discovery that HSPCs are endowed with immunoregulatory properties suggests that HSPC-based therapeutic approaches may be used to treat autoimmune diseases. Indeed, infusion with HSPCs has shown promising results in the treatment of type 1 diabetes (T1D) and remains the only “experimental therapy” that has achieved a satisfactory rate of remission (nearly 60%) in T1D. Patients with newly diagnosed T1D have been successfully reverted to normoglycemia by administration of autologous HSPCs in association with a non-myeloablative immunosuppressive regimen. However, this approach is hampered by a high incidence of adverse effects linked to immunosuppression. Herein, we report that while the use of autologous HSPCs is capable of improving C-peptide production in patients with T1D, ex vivo modulation of HSPCs with prostaglandins (PGs) increases their immunoregulatory properties by upregulating expression of the immune checkpoint-signaling molecule PD-L1. Surprisingly, CXCR4 was upregulated as well, which could enhance HSPC trafficking toward the inflamed pancreatic zone. When tested in murine and human in vitro autoimmune assays, PG-modulated HSPCs were shown to abrogate the autoreactive T cell response. The use of PG-modulated HSPCs may thus provide an attractive and novel treatment of autoimmune diabetes

Influence du polymorphisme des gènes impliqués dans l'hypertension artérielle tels que ACE, AGT, AT1-R et ecNOS sur les résultats en transplantation rénale

Introduction : Le système rénine-angiotensine (SRA) joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle mais aussi dans le développement et la progression de la néphropathie chronique de l allogreffe. La pression artérielle après greffe rénale a une influence hautement significative sur la survie du greffon rénal à long terme. Matériel et méthodes : Il s agit d une étude d association, prospective sur une cohorte historique de 560 patients ayant été greffés entre le 1/08/1984 et le 31/07/1994. Tous ces patients sont traités par la ciclosporine A comme immunosuppresseur principal associé au début à l azathioprine et prednisolone. Le but de l étude est de déterminer l influence du polymorphisme des gènes de l enzyme de conversion de l angiotensine I (ACE), de l angiotensinogène (AGT), du récepteur AT1 de l angiotensine II (AT1-R), et de l enzyme synthétase du monoxyde d azote (NOS) dans sa forme endothéliale constitutive (ecNOS) sur les résultats à long terme en transplantation rénale : survie du greffon, qualité de fonction du greffon ; prévalence et nombre des crises de rejet aigu, et enfin fréquence et sévérité de l hypertension artérielle post-greffe. Finalement, 430 receveurs sont entrés dans l étude et ont été génotypés par les techniques classiques de biologie moléculaire. Résultats : Il s agit de 296 hommes (68.8 %) et de 134 femmes. L âge moyen au moment de la greffe était de 42.1 + 12.7 ans. La cohorte étudiée était représentative de la cohorte initiale sauf en ce qui concerne le nombre de décès ; nous n avons donc pas étudié la survie des patients. La distribution des différents génotypes et allèles chez les receveurs n était pas différente d une population contrôle locale (N=303). Nous n avons décelé aucune influence de ces différents polymorphismes sur la survie et la qualité de fonction du greffon. Les seuls résultats positifs sont les suivants : - l allèle a (génotypes aa+ab) de ecNOS est associé à une fréquence plus faible (P=0.005) et une sévérité plus faible (P=0.0003) de l HTA post-greffe (rôle protecteur ?) - le rare génotype CC de AT1-R est associé à une HTA plus sévère (P=0.009). Ce même génotype est associé à des rejets multiples chez les receveurs (P=0.002). Conclusion : Les résultats de cette étude sont globalement négatifs bien qu obtenus sur une large cohorte de patients. Ils soulignent le caractère multifactoriel des résultats en transplantation rénale.ST ETIENNE-BU Médecine (422182102) / SudocSudocFranceF

Copper, Nickel, and Zinc Cyclam–Amino Acid and Cyclam–Peptide Complexes May Be Synthesized with “Click” Chemistry and Are Noncytotoxic

We describe the synthesis of cyclam metal complexes derivatized with amino acids or a tripeptide using a copper(I)-catalyzed Huisgen “click” reaction. The linker triazole formed during the synthesis plays an active coordinating role in the complexes. The reaction conditions do not racemize the amino acid stereocenters. However, a methylene group adjacent to the triazole is susceptible to H/D exchange under ambient conditions, an observation which has potentially important implications for structures involving stereocenters adjacent to triazoles in click-derived structures. The successful incorporation of several amino acids is described, including reactive tryptophan and cysteine side chains. All complexes are formed rapidly upon introduction of the relevant metal salt, including synthetically convenient cases where trifluoroacetate salts of cyclam derivatives are used directly in the metalation. None of the metal complexes displayed any cytotoxicity to mammalian cells, suggesting that the attachment of such complexes to amino acids and peptides does not induce toxicity, further supporting their potential suitability for labeling/imaging studies. One Cu­(II)–cyclam–triazole–cysteine disulfide complex displayed moderate activity against MCF-10A breast nontumorigenic epithelial cells