Evolutionary karyotypic theory of cancer versus conventional cancer gene mutation theory

Согласно общепризнанной генной теории рака, в течение последних десятилетий рак считали генным заболеванием, возникающим в результате детерминистического последовательного накопления мутаций в небольшой группе раковых генов, происходящего при линейной прогрессии опухоли. Однако в противоположность этому постулату в недавних работах по секвенированию генома и экзома первичных опухолей и их метастазов, а также отдельных участков одной и той же опухоли выявлено огромное количество стохастических генных мутаций в каждой опухоли одного типа и значительную внутриопухолевую генетическую гетерогенность с «разветвленной эволюцией роста опухоли» или «прерывистой клональной эволюцией без прослеживаемых промежуточных разветвлений», или «отсутствие доминантных клонов в опухолевой ткани». Стохастические кариотипические изменения и внутриопухолевая гетерогенность признаны ведущей силой в эволюции опухоли и детерминантой развития терапевтической резистентности и рецидива рака. Эволюция кариотипа/ хромосомной нестабильности и результирующий уровень внутриопухолевой гетерогенности существенно коррелируют с опухолеобразующим потенциалом клеток, прогрессией заболевания от преопухолевого доброкачественного к явно злокачественному и метастазированию, а также с выживаемостью пациентов, чувствительностью к химиотерапии и риском приобретения резистентности. Обсуждается важность эволюционной кариотипической теории в понимании биологии рака и механизмов приобретения стойкости к химиотерапии. Ключевые слова: эволюция опухоли, кариотип, хромосомная нестабильность, внутриопухолевая гетерогенность, раковый ген, химиорезистентность.Згідно із загальновизнаною генною теорією раку, протягом останніх десятиліть рак вважали генним захворюванням, яке виникає в результаті детерміністичного послідовного накопичення мутацій у невеликій групі ракових генів, що відбувається за лінійної прогресії пухлини. Однак на противагу цьому постулату у недавніх роботах із секвенування геному та екзому первинних пухлин і їхніх метастазів, а також окремих ділянок однієї і тієї ж пухлини виявлено величезну кількість стохастичних генних мутацій у кожній пухлині однакового типу та значну внутрішньопухлинну генетичну гетерогенність з «розгалуженою еволюцією росту пухлини» або «переривчастою клональною еволюцією без проміжних розгалужень», або «відсутність домінантних клонів у пухлиннії тканині». Стохастичні каріотипові зміни і внутрішньопухлинну гетерогенність визнано провідною силою в еволюції пухлини і детермінантою розвитку терапевтичної резистентності і рецидиву. Еволюція каріотипу/хромосомної нестабільності і результуючий рівень внутрішньопухлинної гетерогенності суттєво корелюють з пухлиноутворювальним потенціалом клітин, прогресією пухлини від доброякісної до явно злоякісної та метастазування, а також з виживанням пацієнтів, чутливістю до хіміотерапії і ризиком виникнення резистентності. Обговорюється важливість еволюційної каріотипової теорії раку у розумінні біології раку і механізмів набуття стійкості до хіміотерапії. Ключові слова: еволюція пухлини, каріотип, хромосомна нестабільність, внутрішньопухлинна гетерогенність, раковий ген, хіміорезистентність.For decades the conventional gene mutation cancer theory has been postulating that cancer is a genetic disease considered as a result of deterministic sequential accumulation of mutations in the handful of «driver» cancer genes occurring in a continuous linear pattern of cancer progression. However, in contrast to this postulate, recent whole genome and exome sequencing studies of primary tumor bulk and metastases or separate regions withing the same sample have revealed a large number of stochastic gene mutations for each individual with the same cancer type and significant intratumoral genetic heterogeneity with «branched evolutionary tumor growth» or «punctuated clonal evolution without observable intermediate branching» or «no dominant clones in the cancer tissue». Meanwhile, the stochastic karyotypic variation and intratumor heterogeneity are recognized to be the driving force of tumor evolution and major factors in determining relapse with acquired drug resistance. The karyotype evolution/chromosome instability and the resulting magnitude of intratumor heterogeneity significantly correlate with tumorigenic potential of cells, tumor disease progression from precancerous lesions to malignant tumors and metastases, correlate with patient survival, treatment sensitivity, and the risk of acquired resistance. Here, we discuss importance of the evolutionary karyotypic theory in understanding the cancer biology and mechanisms of tumor drug resistance. Keywords: tumor evolution, karyotype, chromosome instability, intratumor heterogeneity, cancer gene, drug resistance

Automated method for calculating the Dst-index based on the wavelet model of geomagnetic field variations

Предложен метод вычисления индекса геомагнитной активности Dst, основанный на вейвлет-модели вариаций геомагнитного поля. Метод позволяет в автоматическом режиме получать значения Dst-индекса с 1-минутным разрешением. Апробация метода выполнена на данных приэкваториальных станций [1]. В работе описан алгоритм выполнения расчетов и приведены результаты оценок. Выполнено сравнение результатов расчета с классическим подходом и с методом, используемым в Мировом центре данных Киото. Показано, что предлагаемый метод позволяет в оперативном режиме получать значения Dst-индекса с допустимой погрешностью. A method for calculating the geomagnetic activity index Dst (Dst-index) based on a wavelet model of geomagnetic field variations is proposed. The method allows values of the Dst-index to be automatically obtained with a 1-minute resolution. The method is tested using data from equatorial stations [1]. The paper describes a calculation algorithm and presents estimation results. The calculation results are compared with the classical approach and the Kyoto method [2]. It is shown that the proposed method allows values of the Dst index to be obtained in the on-line mode with an admissible error.Работа выполнена в рамках ГЗ по теме «Динамика физических процессов ближнего космоса и геосфер» (2018-2020) № гос. регистрации АААА-А17-117080110043-4. Авторы благодарят институты, поддерживающие станции регистрации данных, которые были использованы в исследовании

Cisplatin treatment of C6 rat glioma in vivo did not influence copy number alterations and growth pattern of tumor-derived resistant cells

Aim. To investigate whether the cisplatin treatment of C6 rat glioma in vivo impacts the copy number alterations (CNAs), proliferation and colony formation efficiency (CFE) of tumor-derived cisplatin-resistant cells. Methods. The glioma modeling was performed by means of intracerebral stereotactic implantation of rat glioma C6 cells into the striatum region of rats. The rats received 20 % dimethyl sulfoxide DMSO (C6R1) or cisplatin (C6R4CIS and C6R5CIS) injected intraperitoneally (5 mg/kg) three times per week. After 10 injections, gliomas were resected and the cells were cultured for in vitro analysis. CNAs were analyzed by array comparative genome hybridization, proliferation by direct cell counting in hemocytometer, CFE by soft agar assay. Results. No significant changes in the CNAs and CFE of cisplatin-treated rat glioma C6R4CIS and C6R5CIS cell lines were observed compared to the vehicle-treated control C6R1 cells. However, C6R5CIS but not C6R4CIS had a reduced proliferation. Interestingly, both cisplatin- and vehicle-treated brain-grown cells had a reduced proliferation and CFE in comparison to the parental C6 cells. Conclusions. Despite numerous reports on the destabilizing effects of cisplatin on genome and phenotype, the cisplatin treatment of C6 cells in vivo did not affect genome stability, CFE, and had an inconsistent effect on the proliferation in vitro. The rat brain microenvironment may potentially impact the growth characteristics of rat glioma cells.Мета. Перевірити, чи впливає терапія цисплатином клітин С6 гліоми щура in vivo на зміни числа копій хромосомних локусів, проліферацію і ефективність формування колоній цисплатин-нечутливими клітинами. Методи. Моделювання гліоми було виконано за допомогою внутрішньомозкової сте­реотаксичної імплантації щурячих клітин гліоми С6 в область смугастого тіла щура. Щурам вводили внутрішньоочеревинно 20 % ДМСО (C6R1) або 5 мг/кг цисплатин (C6R4CIS і C6R5CIS) три рази на тиждень. Після 10 ін’єкцій, клітини гліоми були вилучені і поміщені в ростове середовище для подальшого аналізу in vitro. Зміни кількості копій хромосомних локусів було проаналізовано за допомогою порівняльної геномної гібридизації, аналіз проліферації здій­снювали прямим підрахунком клітин в гемоцитометрі, а ефективність формування колоній (ЕФК) – аналізом росту в м’якому агарі. Результати. Ніяких істотних змін числа копій хромосомних локусів, проліферації та ЕФК між лініями C6R4CIS, C6R5CIS і C6R1 не спостерігалося. Однак C6R5CIS, але не C6R4CIS лінія знизила проліферацію при порівнянні з C6R1. Цікаво, що клітинні лінії C6R4CIS, C6R5CIS і C6R1 мають нижчий рівень проліферації та ЕФК при порівнянні з вихідною батьківською лінією C6. Висновки. Незважаючи на численні повідомлення про дестабілізуючий вплив цисплатину на геном і фенотип клітин, терапія цисплатином С6 гліоми щура in vivo не вплинула на геномну стійкість, ЕФК та мало суперечний вплив на проліферацію клітин in vitro. Мікрооточення щурячого мозку потенційно може впливати на ростові характеристики пухлинних клітин гліоми.Цель. Проверить, влияет ли терапия цисплатином С6 глиомы крысы in vivo на изменения числа копий хромосомных локусов, пролиферацию и эффективность образования колоний цисплатин-нечувствительными клетками. Методы. Моделирование глиомы было выполнено с помощью стереотаксической имплантации аллогенных крысиных клеток глиомы С6 в область каудопутамена. Крысам с экспериментальной глиомой вводили внутрибрюшинно 20 % ДМСО (C6R1) или 5 мг/кг цисплатин (C6R4CIS и C6R5CIS) три раза в неделю. После 10 инъекций, клетки глиомы были изъяты и помещены в ростовую среду для дальнейшего анализа in vitro. Изменение числа копий хромосомных локусов было проанализировано с помощью сравнительной геномной гибридизации, анализ пролиферации осуществляли пря­мым подсчетом клеток в гемоцитометре, а эффективность образования колоний (ЭОК) – анализом роста в мягком агаре. Результаты. Никаких существенных изменений числа копий хромосомных локусов и ЭОК между линиями C6R4CIS, C6R5CIS и C6R1 не наблюдалось. Однако C6R5CIS, но не C6R4CIS линия снизила пролиферацию при сравнении с C6R1. Интересно, что клеточные линии C6R4CIS, C6R5CIS5 и C6R1 имеют более низкий уровень пролиферации и ЭОК, чем исходная родительская линия C6. Выводы. Несмотря на многочисленные сообщения о дестабилизирующем влиянии цисплатина на геном и фенотипи клеток, терапия цисплатином С6 глиомы крысы in vivo не повлияла на геномную устойчивость, ЭОК и оказывала противоречивое действие на пролиферацию in vitro. Микроокружение крысиного мозга потенциально может влиять на ростовые характеристики опухолевых клеток глиомы

Structure and function of oncogene-transfected immortal cells

Previously we have characterized a new oncogene CHI3L1, overexpressed in the glioblastoma and the malignant 293_CHI3L1 cells, stably producing the CHI3L1 angiogenic oncoprotein. The 293_CHI3L1 cells proliferated faster and acquired a higher ability for anchorage-independent growth. Here, we report the atomic force microscopy data and functional characteristics of these cells. The constitutive CHI3L1 expression leads to the increased resistance to the damages by oxidative substances and promotes the chromosome instability in the 293 cells. According to the data of the last clinical investigations, anti-cancer therapy should be targeted not at the individual genes, but at the pathological effects they caused. We propose a complex treatment of gliomas including multi-target inhibitors, which can be delivered to the brain tumor by a specific nanoparticle vector.Раніше нами охарактеризовано новий онкоген CHI3L1, який суперекспресується в гліобластомі та злоякісних клітинах 293_CHI3L1, щo стабільно продукують ангіогенний онкобілок CHI3L1. Клітини 293_CHI3L1 проліферують швидше і набувають більшої здатності до незалежного від основи росту. Наведено дані атомносилової мікроскопії та функціональні характеристики зазначених клітин. Конститутивна експресія CHI3L1 підвищує стійкість до пошкоджень речовинами-окиснювачами і сприяє нестабільності хромосом у клітинах 293. За даними останніх клінічних випробувань, протиракова терапія повинна бути націлена не на індивідуальні гени, а на спричинені ними патологічні ефекти. Ми пропонуємо комплексне лікування гліом із залученням багатомішенних інгібіторів, які можна доствляти до пухлин головного мозку специфічним вектором на основі наночасток.Ранее нами охарактеризован новый онкоген CHI3L1, суперэкспрессирующийся в глиобластоме и злокачественных клетках 293_CHI3L1, стабильно продуцирующих ангиогенный онкобелок CHI3L1. Клетки 293_CHI3L1 пролиферируют быстрее и приобретают большую способность к независимому от подложки росту. Приведены данные атомно-силовой микроскопии и функциональные характеристики указанных клеток. Конститутивная экспрессия CHI3L1 повышает устойчивость к повреждениям веществами-окислителями и способствует нестабильности хромосом в клетках 293. По данным последних клинических испытаний, противораковая терапия должна быть нацелена не на индивидуальные гены, а на вызываемые ими патологические эффекты. Мы предлагаем комплексное лечение глиом с привлечением мультимишенных ингибиторов, которые можно доставлять к опухолям головного мозга специфическим вектором на основе наночастиц

The optical module of the Baikal deep underwater neutrino telescope

A deep underwater Cherenkov telescope has been operating since 1993 in stages of growing size at 1.1 km depth in Lake Baikal. The key component of the telescope is the Optical Module (OM) which houses the highly sensitive phototube QUASAR-370. We describe design and parameters of the QUASAR-370, the layout of the optical module, the front-end electronics and the calibration procedures, and present selected results from the five-year operation underwater. Also, future developments with respect to a telescope consisting from several thousand OMs are discussed.Comment: 30 pages, 24 figure

From reverse transcription to human brain tumors

Reverse transcriptase from avian myeloblastosis virus (AMV) was the subject of the study, from which the investigations of the Department of biosynthesis of nucleic acids were started. Production of AMV in grams quantities and isolation of AMV reverse transcriptase were established in the laboratory during the seventies of the past century and this initiated research on the cDNA synthesis, cloning and investigation of the structure and functions of the eukaryotic genes. Structures of salmon insulin and insulin-like growth factor (IGF) family genes and their transcripts were determined during long-term investigations. Results of two modern techniques, microarray-based hybridization and SAGE, were used for the identification of the genes differentially expressed in astrocytic gliomas and human normal brain. Comparison of SAGE results on the genes overexpressed in glioblastoma with the results of microarray analysis revealed a limited number of common genes. 105 differentially expressed genes, common to both methods, can be included in the list of candidates for the molecular typing of glioblastoma. The first experiments on the classification of glioblastomas based on the data of the 20 genes expression were conducted by using of artificial neural network analysis. The results of these experiments showed that the expression profiles of these genes in 224 glioblastoma samples and 74 normal brain samples could be according to the Kohonen’s maps. The CHI3L1 and CHI3L2 genes of chitinase-like cartilage protein were revealed among the most overexpressed genes in glioblastoma, which could have prognostic and diagnostic potential. Results of in vitro experiments demonstrated that both proteins, CHI3L1 and CHI3L2, may initiate the phosphorylation of ERK1/ ERK2 and AKT kinases leading to the activation of MAPK/ERK1/2 and PI3K/AKT signaling cascades in human embryonic kidney 293 cells, human glioblastoma U87MG, and U373 cells. The new human cell line 293_CHI3L1, stably producing chitinase-like protein CHI3L1 was developed and these cells were found to have an accelerated growth rate and could undergo anchorage-independent growth in soft agar which is one of the most consistent indicators of oncogenic transformation. The formation of tumors in rats by 293_CHI3L1 cells evidences that CHI3L1 is an oncogene involved in tumorigenesis. In vitro experiments showed that constitutive expression of CHI3L1 gene promotes chromosome instability in 293 cells.Наукові розробки відділу біосинтезу нуклеїнових кислот розпочато з вивчення зворотної транскриптази вірусу пташиного мієлобластозу (AMV). Протягом сімдесятих років минулого століття у відділі налагоджено виробництво AMV (декілька грамів на рік) та виділення зворотної транскриптази AMV, що дозволило розгорнути роботи з синтезу кДНК, клонування та вивчення структури і функції генів евкаріотів. Упродовж багаторічних досліджень було визначено будову генів інсуліну і родини інсуліноподібних факторів росту (IGF) лосося та їхніх транскриптів. Результати застосування двох сучасних методів – гібридизації мікрочіпів і SAGE – використано для ідентифікації генів, які диференційно експресуються в астроцитарних гліомах і нормальному головному мозку людини. Їхнє порівняння виявило обмежену кількість спільних генів, надекспресованих у гліобластомі. Визначені нами 105 диференційно експресованих генів, спільних для обох методів, можуть бути включені до переліку кандидатів для молекулярного типування гліобластом. Проведено перші експерименти з класифікації гліобластом на основі даних по експресії 20 генів із застосуванням штучної нейронної мережі, які показали, що профілі експресії зазначених генів для 224 зразків гліобластом і 74 зразків нормального головного мозку піддаються кластеризації згідно з картами Кохонена. Серед найекспресованіших у гліобластомі генів, які мають прогностичний і діагностичний потенціал, виявлено гени хітиназоподібних білків CHI3L1 і CHI3L2. Результати експериментів in vitro продемонстрували, що обидва білки – CHI3L1 і CHI3L2 – здатні ініціювати фосфорилювання кіназ ERK1/ERK2 і AKT, що спричиняє активацію сигнальних каскадів PI3K/AKT і MAPK/ERK1/2 в клітинах 293 ембріональної нирки людини, а також у клітинах U87MG і U373 гліобластоми людини. Ідентифіковано нову клітинну лінію людини 293_CHI3L1, яка стабільно продукує хітиназоподібний білок CHI3L1. Знайдено, що ці клітини мають прискорений ріст і можуть рости у м’якому агарі незалежно від прикріплення до поверхні, що є одним із найсуттєвіших показників пухлинної трансформації. Формування пухлин клітинами 293_CHI3L1 у щурів свідчить про те, що CHI3L1 є онкогеном, причетним до канцерогенезу. Експерименти in vitro засвідчили, що конститутивна експресія гена CHI3L1 сприяє хромосомній нестабільності у клітинах 293. Модальне число хромосом у клітинах 293_CHI3L1 відрізняється від такого хромосом у контрольних клітинах 293_pcDNA3.1, трансфікованих «порожнім» плазмідним вектором, і батьківських клітинах 293.Научные разработки отдела биосинтеза нуклеиновых кислот начались с изучения обратной транскриптазы вируса птичьего миелобластоза (AMV). В течение семидесятых годов прошлого века в отделе налажено производство AMV (несколько граммов в год) и выделение обратной транскриптазы AMV, что позволило развернуть работы по синтезу кДНК, клонированию и исследование структуры и функции генов эукариотов. На протяжении многолетних исследований было определено строение генов инсулина и семейства инсулиноподобных факторов роста (IGF) лосося и их транскриптов. Результаты применения двух современных методов – гибридизации микрочипов и SAGE – использованы для идентификации генов, дифференциально экспрессируются в астроцитарных глиомах и нормальном головном мозге человека. Их сравнение выявило ограниченное число общих генов, надэкспрессиро- ванных в глиобластоме. Определенные нами 105 дифференциально экспрессированных генов, общих для обоих методов, могут быть включены в список кандидатов для молекулярного типирования глиобластом. Проведены первые эксперименты по классификации глиобластом на основе данных по экспрессии 20 генов с использованием искусственной нейронной сети, показавшие, что профили экспрессии этих генов для 224 образцов глиобластом и 74 образцов нормального головного мозга могут быть кластеризованы в соответствии с картами Кохонена. Среди наиболее надэкспресированных в глиобластоме генов, имеющих прогностический и диагностический потенциал, обнаружены гены хитиназоподобных белков CHI3L1 и CHI3L2. Результаты экспериментов in vitro продемонстрировали, что оба белка – CHI3L1 и CHI3L2 – могут инициировать фосфорилирование киназ ERK1/ ERK2 и AKT, приводящее к активации сигнальных каскадов PI3K/ AKT и MAPK/ERK1/2 в клетках 293 эмбриональной почки человека, а также в клетках U87MG и U373 глиобластомы человека. Получена новая клеточная линия человека 293_CHI3L1 со стабильной продукцией хитиназоподибного белка CHI3L1. Обнаружено также, что эти клетки обладают ускоренным ростом и могут расти в мягком агаре независимо от прикрепления к поверхности. Такие свойства являются одним из наиболее существенных показателей опухолевой трансформации. Формирование опухолей клетками 293_CHI3L1 у крыс свидетельствует о том, что CHI3L1 является онкогеном, участвующим в канцерогенезе. Эксперименты in vitro показали, что конститутивная экспрессия гена CHI3L1 способствует хромосомной нестабильности в клетках 293. Модальное число хромосом в клетках 293_CHI3L1 отличается от такового хромосом в контрольных клетках 293_ pcDNA3.1, трансфецированных «пустым» плазмидным вектором, и родительских клетках 293

Expression of genes belonging to the IGF-system in glial tumors

The discrepancies arising from conflicting evidence on the results obtained by different laboratories in human gliomas are discussed. Our data highlight the importance of viewing the IGF-related proteins as a complex multifactorial system and show that changes in the expression levels of any one component of the system, in a given malignancy, should be interpreted with caution. As IGF targeting for anticancer therapy is rapidly becoming clinical reality, an understanding of this complexity is very timely.B cтaтьe oбсуждаются противоречивыe результаты, oпиcaнныe различными лабораториями для глиом. Пoлучeнныe данные демонстрируют важность рассмотрения белков семейства инсулиноподобных факторов роста как сложную мультифункциональную систему и показывают, что изменения в уровне экспрессии любого компонента системы в упомянутой опухоли должны интерпретироваться с предосторожностью. В связи с тем, что выбор членoв IGF-ceмeйcтвa в качестве мишени для противоопухолевой терапии быстро приобретает клиническую реальность, понимание сложноcти этой системы является весьма своевременным.У cтaттi oбговорюються суперечливi результати, опиcанi різними лабораторіями для гліом. Oтриманi дані демонструють важливість розгляду білків родини інсуліноподібних факторів росту як складну мультифункціональну систему і показують, що зміни рівня експресії будь-якого компонента системи у даній пухлині повинні інтерпретуватися із пересторогою. В зв’язку з тим, що вибір членiв IGF-ciмeйcтвa як мішені для протипухлинної терапії швидко набуває клінічної реальності, розуміння цієї системи є вельми своєчасним

Anisotropic transport in the two-dimensional electron gas in the presence of spin-orbit coupling

In a two-dimensional electron gas as realized by a semiconductor quantum well, the presence of spin-orbit coupling of both the Rashba and Dresselhaus type leads to anisotropic dispersion relations and Fermi contours. We study the effect of this anisotropy on the electrical conductivity in the presence of fixed impurity scatterers. The conductivity also shows in general an anisotropy which can be tuned by varying the Rashba coefficient. This effect provides a method of detecting and investigating spin-orbit coupling by measuring spin-unpolarized electrical currents in the diffusive regime. Our approach is based on an exact solution of the two-dimensional Boltzmann equation and provides also a natural framework for investigating other transport effects including the anomalous Hall effect.Comment: 10 pages, 1 figure included. Discussion of experimental impact enlarged; error in calculation of conductivity contribution corrected (cf. Eq. (A14)), no changes in qualitative results and physical consequence

Evolutionary karyotypic theory of cancer versus conventional cancer gene mutation theory

Согласно общепризнанной генной теории рака, в течение последних десятилетий рак считали генным заболеванием, возникающим в результате детерминистического последовательного накопления мутаций в небольшой группе раковых генов, происходящего при линейной прогрессии опухоли. Однако в противоположность этому постулату в недавних работах по секвенированию генома и экзома первичных опухолей и их метастазов, а также отдельных участков одной и той же опухоли выявлено огромное количество стохастических генных мутаций в каждой опухоли одного типа и значительную внутриопухолевую генетическую гетерогенность с «разветвленной эволюцией роста опухоли» или «прерывистой клональной эволюцией без прослеживаемых промежуточных разветвлений», или «отсутствие доминантных клонов в опухолевой ткани». Стохастические кариотипические изменения и внутриопухолевая гетерогенность признаны ведущей силой в эволюции опухоли и детерминантой развития терапевтической резистентности и рецидива рака. Эволюция кариотипа/ хромосомной нестабильности и результирующий уровень внутриопухолевой гетерогенности существенно коррелируют с опухолеобразующим потенциалом клеток, прогрессией заболевания от преопухолевого доброкачественного к явно злокачественному и метастазированию, а также с выживаемостью пациентов, чувствительностью к химиотерапии и риском приобретения резистентности. Обсуждается важность эволюционной кариотипической теории в понимании биологии рака и механизмов приобретения стойкости к химиотерапии. Ключевые слова: эволюция опухоли, кариотип, хромосомная нестабильность, внутриопухолевая гетерогенность, раковый ген, химиорезистентность.Згідно із загальновизнаною генною теорією раку, протягом останніх десятиліть рак вважали генним захворюванням, яке виникає в результаті детерміністичного послідовного накопичення мутацій у невеликій групі ракових генів, що відбувається за лінійної прогресії пухлини. Однак на противагу цьому постулату у недавніх роботах із секвенування геному та екзому первинних пухлин і їхніх метастазів, а також окремих ділянок однієї і тієї ж пухлини виявлено величезну кількість стохастичних генних мутацій у кожній пухлині однакового типу та значну внутрішньопухлинну генетичну гетерогенність з «розгалуженою еволюцією росту пухлини» або «переривчастою клональною еволюцією без проміжних розгалужень», або «відсутність домінантних клонів у пухлиннії тканині». Стохастичні каріотипові зміни і внутрішньопухлинну гетерогенність визнано провідною силою в еволюції пухлини і детермінантою розвитку терапевтичної резистентності і рецидиву. Еволюція каріотипу/хромосомної нестабільності і результуючий рівень внутрішньопухлинної гетерогенності суттєво корелюють з пухлиноутворювальним потенціалом клітин, прогресією пухлини від доброякісної до явно злоякісної та метастазування, а також з виживанням пацієнтів, чутливістю до хіміотерапії і ризиком виникнення резистентності. Обговорюється важливість еволюційної каріотипової теорії раку у розумінні біології раку і механізмів набуття стійкості до хіміотерапії. Ключові слова: еволюція пухлини, каріотип, хромосомна нестабільність, внутрішньопухлинна гетерогенність, раковий ген, хіміорезистентність.For decades the conventional gene mutation cancer theory has been postulating that cancer is a genetic disease considered as a result of deterministic sequential accumulation of mutations in the handful of «driver» cancer genes occurring in a continuous linear pattern of cancer progression. However, in contrast to this postulate, recent whole genome and exome sequencing studies of primary tumor bulk and metastases or separate regions withing the same sample have revealed a large number of stochastic gene mutations for each individual with the same cancer type and significant intratumoral genetic heterogeneity with «branched evolutionary tumor growth» or «punctuated clonal evolution without observable intermediate branching» or «no dominant clones in the cancer tissue». Meanwhile, the stochastic karyotypic variation and intratumor heterogeneity are recognized to be the driving force of tumor evolution and major factors in determining relapse with acquired drug resistance. The karyotype evolution/chromosome instability and the resulting magnitude of intratumor heterogeneity significantly correlate with tumorigenic potential of cells, tumor disease progression from precancerous lesions to malignant tumors and metastases, correlate with patient survival, treatment sensitivity, and the risk of acquired resistance. Here, we discuss importance of the evolutionary karyotypic theory in understanding the cancer biology and mechanisms of tumor drug resistance. Keywords: tumor evolution, karyotype, chromosome instability, intratumor heterogeneity, cancer gene, drug resistance

Гвинтові поверхні у просторі Лобачевського

Screw surfaces in Lobachevskii space.Гвинтові поверхні у просторі Лобачевського