НОВЫЙ ШАГ В УЛУЧШЕНИИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ: ТОБРАМИЦИН ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ВВЕДЕНИЯ

This article is dedicated to a monogenic polysystemic disease — mucoviscidosis; its course severity and prognosis are to a large extend determined by the degree of lung affection, infection and chronic inflammatory process development in the airways. The authors show the derangement of the quality of life in children with mucoviscidosis and examine approaches to the therapy adherence issues, which is important for the treatment effectiveness. On the example of their own study and international experience they show the effectiveness of the inhalation technique of the drug delivery to a pathological nidus.Статья посвящена моногенной полисистемной болезни — муковисцидозу, тяжесть течения которой и прогноз во многом определяются степенью поражения легких, а также инфицированием и развитием хронического воспалительного процесса в дыхательных путях. Авторы демонстрируют нарушение качества жизни у детей с муковисцидозом, а также рассматривают пути решения вопросов приверженности к терапии, что имеет немаловажное значение для эффективности лечения. На примере собственного исследования и международного опыта показана эффективность ингаляционного метода доставки лекарственного средства в патологический очаг

ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ АКТИВНОСТИ АКУСТИЧЕСКОЙ КАВИТАЦИИ ОТ ТЕМПЕРАТУРЫ жидкости

Cavitation activity in non-homogeneous ultrasonic field have been studied. It has been shown that the character of temperature dependencies of cavitation activity is different for different points of the field. For example, cavitation activity at the surface of the radiator and at the liquid - gas surface decreases with temperature. There are points in the volume of the liquid where temperature dependencies are curves with maximum, i.e. it grows with temperature, achieves maximal value and then decreases.Исследовалась активность кавитации в неоднородном ультразвуковом поле. Показано, что характер зависимости активности кавитации от температуры существенно зависит от того, в какой точке поля проводится измерение. В частности, вблизи поверхности излучателя и вблизи границы раздела жидкость-газ активность кавитации уменьшается с ростом температуры, а в объеме жидкости имеются точки, в которых зависимости активности кавитации от температуры имеют вид кривой с максимумом

Течение муковисцидоза у взрослого пациента с "тяжелым" генотипом

Cystic fibrosis (CF) is the commonest monogenic autosomal recessive disease. CF pathogenesis is based on systemic injury of exocrine glands due to CFTR gene mutation. CF case in an adult patient with "severe" genotype and multiple complications, such as chronic hypercapnic respiratory failure, diabetes mellitus, hepatic cirrhosis, cholelithiasis, pulmonary hypertension, and an episode of bowel obstruction, is described in the article. Despite of a number of complications this case demonstrated good efficacy of home respiratory support during 2.5 years. Novel methods of respiratory support, supplemental oxygen and intensive basic therapy have allowed stabilization his clinical status.Муковисцидоз (МВ) – самое частое моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе патогенеза которого лежит системная экзокринопатия, вызванная мутацией и последующей дисфункцией гена и белка трансмембранного регулятора МВ. Продемонстрирован клинический случай течения МВ у пациента с "тяжелым" генотипом во взрослом возрасте и многочисленными осложнениями (хроническая гиперкапническая дыхательная недостаточность, сахарный диабет, цирроз печени, желчнокаменная болезнь, легочная гипертензия, эпизод кишечной непроходимости). Несмотря на большое число осложнений заболевания, продемонстрирована высокая эффективность амбулаторной респираторной поддержки в течение 2,5 года. С помощью современных методов респираторной поддержки и кислородотерапии, а также агрессивного подхода к базисной терапии клиническое состояние пациента стабилизировалось.

Characteristics of mukoviscisidosis in the southern regions of Russia

Introduction. Cystic fibrosis (CF) is a  hereditary disease with genetic heterogeneity and clinical polymorphism. Expanding the range of knowledge about the characteristics of the course of the disease in different regions is important to achieve the goal of improving the quality and life expectancy.Purpose. Comparative analysis of the features of the course of CF in the subjects of the Southern Federal District, Stavropol Territory.Methods. Data from the National Register of Patients of the RF MV 2016 were used. Results: there are clinical and genetic features between the regions of the Southern Federal District and the Stavropol Territory of the North Caucasus Federal District and in general with the Russian Federation. Analysis of the data showed differences in indicators: the proportion of patients aged ≥ 18 is the lowest in the Republic of Crimea (14.9%), in the Rostov region the lowest average age of patients (9.0 ± 6.3), and the lowest age of diagnosis 2.2 ± 3.1 years. Late terms of diagnosis were revealed in the Stavropol Territory (4.0 ± 8.0 years), but here there is one of the highest average age of CF patients (14.1 ± 11.5), the proportion of adult patients (23.3%) and the lowest allelic frequency of F508del, which is determined by the high number of patients with a “soft” genotype. There is a high proportion of patients with an undetermined genotype. A low proportion of two identified genetic variants of the CFTR gene is registered in patients of the Republic of Crimea. A low frequency of Burkholderia cepacia complex and Achromobacter spp was revealed, and a high infection with non-tuberculous mycobacteria was revealed in the Rostov region. FEV1 in children and adults was lower in Rostov Region and Stavropol Territory. In all regions, there is a discrepancy between the seeding of flora and azithromycin therapy and the severity of the genotype with the use of pancreatic enzymes.Conclusions. Analysis of the data of the registry, which allows substantiating the need to study the regional characteristics of the course of CF in order to differentiate the planning of measures to improve the quality of medical care for patients with CF

РОЛЬ ГЕНА-МОДИФИКАТОРА TCF7L2 В ВОЗНИКНОВЕНИИ ДИАБЕТА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

Introduction. Patients with cystic fibrosis (CF) are in a high risk of a particular type of diabetes mellitus. The aim of this study was to investigate predictive factors for development of CF-related diabetes mellitus.Methods. Allele and genotype frequencies of 3 gene transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) polymorphisms (rs12255372, rs7903146, rs11196205) were investigated in adult patients with СF with or without carbohydrate metabolism disorders, in patients with diabetes mellitus and in controls.Results. Russian population of rs12255372 polymorphism carriers is in a higher risk of diabetes development. Investigations of rs7903146 polimorphism of TCF7L2 showed that C allele frequency was higher than T allele frequency in all the patients' groups.Conclusion. C allele and C/C + C/G genotypes seemed to play a protective role and were related to lower risk of carbohydrate metabolism disorders in CF patients. On the contrary, G allele and G/G homozygous genotype were related to 2.0 – 2.5-fold increase in the risk of carbohydrate metabolism disorders.Изучена частота встречаемости аллелей и генотипов 3 полиморфизмов (rs12255372, rs7903146, rs11196205) в гене transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) у взрослых больных муковисцидозом (МВ) с нарушениями углеводного обмена (НУО), больных МВ без НУО, пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и в группе контроля. Показано, что в российской популяции у носителей полиморфизма rs12255372 повышен риск развития СД 2. При исследовании полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 выявлено, что частота аллеля С преобладала над частотой аллеля Т во всех 4 группах. Не выявлено значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в исследуемых группах. Продемонстрировано, что наличие аллеля C и генотипов C/C + C/G обусловливает протективный характер и снижение риска развития НУО у больных МВ. Напротив, при наличии аллеля G и гомозиготного генотипа G/G риск развития НУО повышается в 2,0–2,5 раза

Ингаляционный маннитол – новый муколитический препарат для лечения муковисцидоза

Mucolytics with efficacy approved for cystic fibrosis (CF) have been reviewed by the authors. Currently, investigators search for new mucoactive agents to improve sputum rheology and expectoration in CF. One the promising mucolytics is inhaled dry powder mannitol which was effective and safe in several international trials. Inhaled mannitol has been implemented in clinical practice for CF treatment in some countries. Therefore, goals of new studies should be optimization the use, determination the target population and investigation of combined therapy with different mucolytics in CF.Обзор посвящен использованию современных муколитических препаратов с доказанной эффективностью при муковисцидозе. Подробно представлены результаты клинических исследований применения гипертонического раствора и маннитола у пациентов с муковисцидозом. Приводится краткая информация о проводимых в настоящее время клинических исследованиях экспериментальных муколитических препаратов

Первая успешная в РФ двусторонняя трансплантация легких ребенку с муковисцидозом

Lung transplantation is not a routine treatment option of the pediatric lung diseases. Nowadays, there are performed not more than 100 of these operations per year worldwide due to the obvious diffi culty of obtaining the pediatric donor organs. One of the ways to solve this problem is using the adult donor lungs which have been previously reduced or anatomically partitioned. This is not a standard method of pediatric lung transplantation, but in case of the donor organs defi ciency it takes its place in the world medical practice. In this case we report the fi rst successful pediatric lung transplantation from adult donor in Russian Federation.Трансплантация легких у детей не является широко распространенным методом лечения, в мире ежегодно выполняется не более 100 подобных операций, что связано с очевидной сложностью в получении детских донорских органов. Одним из путей решения этой проблемы является использование редуцированных или анатомически разделенных донорских легких, полученных от взрослого донора. Подобная методика трансплантация легких детям не является стандартной, но ввиду дефицита органов находит свое применение в мировой практике. Мы приводим наше наблюдение первой в РФ успешной трансплантации легких ребенку от взрослого трупного донора

Описание клинической картины и оценка функциональной активности канала CFTR у пациента с комплексным аллелем [S466X; R1070Q]

The presence of pathogenic variants in the CFTR gene causes cystic fibrosis (CF) through various molecular mechanisms that affect the formation and functional activity of the CFTR chloride channel. An important factor affecting the phenotypic manifestations of CF and the effectiveness of targeted therapy is the presence of complex alleles with > 2 consecutive mutations per 1 allele, or in the cis position. The influence of complex alleles on the manifestations of CF has not been sufficiently studied globally due to the small number of studies.The aim of the study was to investigate the influence of the complex allele [S466X; R1070Q] on the phenotypic manifestations of CF and the effectiveness of targeted therapy in a model of intestinal organoids from a patient with [S466X; R1070Q]/CFTRdele2,3 genotype.Methods. We used medical history data, intestinal current measurement, intestinal organoid method, and forskolin test.Results. The progressive nature of the disease with a clear degradation of lung function was established. The ICM method showed absent chloride channel function. The tests on the culture of organoids obtained from the intestinal tissue indicated a complete loss of the chloride channel function. In addition, the complex allele [S466X; R1070Q] was insensitive to all targeted drugs tested.Conclusion. The complex allele [S466X; R1070Q] causes a complete loss of the functional CFTR protein and is not sensitive to any of the approved targeted drugs.Наличие патогенных вариантов в гене CFTR вызывает муковисцидоз (МВ) посредством различных молекулярных механизмов, оказывающих влияние на образование и функциональную активность хлорного канала CFTR. Важным фактором, влияющим на фенотипические проявления МВ и эффективность таргетной терапии, является наличие комплексных аллелей — > 2 последовательных мутаций на 1-м аллеле, или в цис-положении. Влияние комплексных аллелей на проявления МВ в мире изучено недостаточно из-за небольшого количества проведенных исследований.Целью исследования явилось изучение влияния комплексного аллеля [S466X; R1070Q] на фенотипические проявления МВ и эффективность таргетной терапии на модели кишечных органоидов у пациента с генотипом [S466X; R1070Q]/CFTRdele2,3.Материалы и методы. Использовались данные истории болезни пациента, метод определения разницы кишечных потенциалов (ОРКП), метод кишечных органоидов, форсколиновый тест.Результаты. Установлен прогрессирующий характер заболевания с явной деградацией легочной функции. При использовании метода ОРКП показано отсутствие функции хлорного канала. Проведенные на полученной из ткани кишечника культуре органоидов тесты свидетельствуют о полной утрате функции хлорного канала. Кроме того, комплексный аллель [S466X; R1070Q] оказался нечувствительным ко всем протестированным таргетным препаратам.Заключение. Установлено, что комплексный аллель [S466X; R1070Q] вызывает полную утрату функционального белка CFTR и нечувствителен к действию ни одного из зарегистрированных таргетных препаратов

Дорназа альфа в лечении COVID-19: разрушение нейтрофильных внеклеточных ловушек

In the severe or fatal course of COVID-19, rapid virus replication gives rise to exuberant inflammatory response including cytokine storm, characterized by elevated plasma concentrations of proinflammatory cytokines that support neutrophil activity and stimulate endothelial cells. Рost mortem examinations confirm these data, indicating extensive neutrophil infiltration and accumulation of neutrophil extracellular traps (NET)s in lung tissues of patients who have died from COVID-19. In this paper the possibility of therapy with dornase-alfa in COVID-19 patients is discussed. Designed to treat cystic fibrosis lung disease, this drug can reduce neutrophil activity, slow down the NET release and accelerate the NET clearance in the airways of COVID-19 patients. The authors also present the protocol of COVID-19 therapy with dornase-alfa produced by Russian manufacturer.При тяжелом или фатальном течении COVID-19 быстрая репликация вируса приводит к развитию аберрантной воспалительной реакции, одним из проявлений которой является т. н. цитокиновый шторм, характеризующийся повышением концентрации в плазме ряда цитокинов, которые поддерживают нейтрофильную активность и стимулируют эндотелиальные клетки. Эти данные подтверждены результатами патологоанатомических работ и указывают на нейтрофильную инфильтрацию легочной ткани c образованием особых структур – нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NET) у умерших пациентов с COVID-19. В статье рассматриваются возможные механизмы действия препарата дорназа альфа, разработанного для лечения больных муковисцидозом, при приеме которого не только снижается уровень активности нейтрофилов, но и замедляется высвобождение и ускоряется клиренс внеклеточных ловушек из нитей ДНК при лечении пациентов с COVID-19. Предложен протокол возможного применения отечественного препарата дорназа альфа при лечении пациентов с COVID-19

Использование функциональных тестов для оценки остаточной активности канала CFTR и индивидуального подбора эффективных CFTR-модуляторов для лечения пациентов с муковисцидозом с «мягким» и «тяжелым» генетическими вариантами

Intestinal current measurement (ICM) and forskolin-induced swelling (FIS) assay in human intestinal organoids from rectal biopsies of cystic fibrosis (CF) patients are the new functional tests for assessment of CFTR channel activity that are widely used in the leading laboratories worldwide for scientific and clinical studies.The aim of the study was to assess the use of the new functional tests in adult CF patients with identified N1303K and R334W CFTR gene variants.Methods. Rectal suction biopsies were obtained from the two CF patients aged 36 and 27 years with N1303K/3821delT and R334W/F508del CFTR mutations, respectively. Results of the ICM and FIS assay in intestinal organoids were compared to the clinical data.Results. ICM has demonstrated that R334W is a ‘mild’ genetic variant with high residual CFTR channel activity. At the same time, N1303K is a ‘severe’ genetic variant and leads to a severe loss of CFTR channel function. These findings correlate with the clinical data. CFTR modulators compensate for the reduced activity of the R334W CFTR variant, as shown by the FIS assay. But there was a limited response of the forskolin-stimulated organoids to VX-770 potentiator and VX-809 corrector in the cells with N1303K genetic variant.Conclusion. ICM and FIS assay in human intestinal organoids are reliable methods for quantification of CFTR channel activity. They can also predict the efficacy of the targeted therapy in CF patients in vivo.Новые функциональные методы исследования активности канала CFTR – определение разности кишечных потенциалов (ОРКП) и форсколиновый тест на кишечных органоидах, получаемых из ректальных биоптатов больных муковисцидозом (МВ), приняты в ведущих лабораториях мира для научной и клинической работы.Целью исследования явилась оценка возможности применения новейших функциональных методик у взрослых больных МВ – носителей генетических вариантов гена CFTR – N1303K и R334W.Материалы и методы. Получены ректальные биоптаты у пациенток с МВ (n = 2) в возрасте 36 и 27 лет с генотипом CFTR R334W/F508del и N1303K/3821delT соответственно. Проведены ОРКП и форсколиновый тест на кишечных органоидах; полученные результаты сопоставлены с клиническими данными.Результаты. По результатам ОРКП подтверждено, что генетический вариант R334W является «мягким», с сохранением высокой остаточной функциональной активности канала CFTR, тогда как генетический вариант N1303K является «тяжелым» и приводит к утрате рабочего белка CFTR, что соответствует представленной клинической картине. Результаты форсколинового теста свидетельствуют о том, что вариант R334W хорошо поддается коррекции CFTR-модуляторами. Потенциатор VX-770 и корректор VX-809 оказывают слабое действие на стимуляцию форсколином органоидов при генетическом варианте N1303K.Заключение. Использование метода ОРКП и форсколинового теста на кишечных органоидах позволяет количественно оценить работу белка CFTR и in vitro определить эффективность таргетной терапии у пациентов с МВ